Que hay detrás de la molécula descubierta por una científica argentina que busca rejuvenecer el cerebro

“En 2030, una de cada seis personas en el mundo tendrá 60 años o más. En ese momento, el grupo de población de 60 años o más habrá subido de 1000 millones en 2020 a 1400 millones”, asegura la Organización Mundial de la Salud (OMS). En ese sentido, advierte que entre 2015 y 2050, el porcentaje de los habitantes del planeta que supere esta edad “casi se duplicará, pasando del 12% al 22%”, siendo que en 2020, este grupo poblacional superó al de niños menores de cinco años.

Ante este panorama, los expertos esperan una mayor presencia de personas que transiten enfermedades neurodegenerativas, enfermedades que se encuentran relacionadas con la muerte de neuronas y que, en resumidas cuentas, pueden terminar conduciendo a las denominadas demencias. Es por eso que muchos científicos se centraron en estudiar terapias, posibles curas y acciones de prevención para estas patologías.

Dentro de este espectro surgió una alternativa que aparece entre las más prometedoras: una molécula con potencial para mejorar el funcionamiento cerebral y tratar diversas enfermedades neurodegenerativas. Se trata de la molécula ISRIB, sigla en inglés que significa “Inhibidor de la Respuesta Integrada al Estrés”, y la cual tiene como función, básicamente, ser un interruptor que apaga una señal en las células del cerebro que, de estar activa por mucho tiempo, puede ser dañina.

Sus descubridores, hace más de una década, fueron la científica argentina Carmela Sidrauski, doctora en Biología de la Universidad de Buenos Aires y en Bioquímica y Biología Celular de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y jefa de Investigación de Calico, compañía dedicada a la biotecnología y la investigación del envejecimiento; y el doctor Peter Walter, bioquímico, profesor emérito de Bioquímica y Biofísica, Investigador Howard Hughes, ganador de numerosos premios científicos y uno de los expertos de Altos Labs, una empresa estadounidense que busca rejuvenecer las células para revertir enfermedades, entre otros aspectos.

Ellos, en estudios realizados en animales, advirtieron que esta molécula mostraba resultados prometedores en la recuperación de funciones cerebrales tras lesiones. Pero eso no es todo, ya que además lograron identificar una mejora en la memoria y el aprendizaje. Es por eso que, también, desarrollaron pruebas en células humanas en placas de Petri y los resultados fueron exitosos.

Tras estos resultados, los investigadores están optimistas sobre su potencial para tratar enfermedades neurodegenerativas, además de otras condiciones relacionadas con el cerebro, como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Lo cierto es que, aunque aún se encuentra en fases de investigación, esta molécula se presenta como una esperanza ante futuros tratamientos dedicados a enfermedades cerebrales y en la mejora de la calidad de vida de muchas personas en todo el planeta.

De acuerdo a los científicos que la descubrieron, se trata de una molécula que sería ampliamente beneficiosa debido al comportamiento que presenta el cerebro ante el estrés, el cual puede ocasionar desde daños físicos y mentales, hasta enfermedades neurológicas.

El cerebro bloquea las funciones cognitivas, como la formación de la memoria, para protegerse cuando se encuentra en esta situación, pero la molécula ISRIB invierte este comportamiento. En diálogo con Mit Technology Review, Sidrauski afirmó: “No nos propusimos encontrarla, simplemente nos topamos con ella. Pero es muy emocionante tener una nueva manera de modular una vía que podría ser fundamental para muchos diferentes estados patológicos”.

El estudio generó una hipótesis innovadora: los problemas cognitivos en personas con Alzheimer o víctimas de lesiones cerebrales traumáticas, entre otros, no se deben directamente a las enfermedades, los genes o el trauma, sino a la respuesta celular al estrés. Esto quedó demostrado cuando Sidrauski y Walter identificaron en ratones que ISRIB interviene en una vía clave de las neuronas que controla la síntesis de proteínas, crucial para la memoria y el aprendizaje. Bajo estrés, esta vía detiene la producción de proteínas, pero esta molécula reactiva este proceso.

Para lograr determinar el posible comportamiento de la molécula, Sidrauski diseñó células de mamíferos mediante ingeniería genética, las cuales emitían luz cada vez que se interrumpía la producción de proteínas. Luego, estas fueron expuestas a más de 100.000 moléculas diferentes, añadiendo también sustancias tóxicas que podían generar una respuesta al estrés y detuviesen la síntesis de proteínas. Aquellas que no se iluminaron fueron la clave.

Al revisar las moléculas descartadas, la investigadora notó que de ellas había sido desechada por ser demasiado insoluble para un fármaco. Sorprendentemente, esta molécula mostró efectividad en una lesión que había ocurrido hacía más de un mes, con efectos que se mostraron persistentes. Es que no solo evitaba la activación de la respuesta al estrés, sino que también reactivaba la síntesis de proteínas tras un factor estresante.

Además, funcionaba incluso cuando la célula se bloqueaba por cualquier factor estresante, lo que sugirió que Sidrauski había identificado un potencial candidato a fármaco capaz de modular una vía principal.

Aún se desconoce si podrá revertir el deterioro cognitivo, ya que la mayor parte del trabajo se ha realizado en ratones. Sin embargo, en 2015, esta molécula fue patentada por Calico Labs, la empresa de biotecnología de Silicon Valley (EE. UU.) creada por los fundadores de Google, con el objetivo de encontrar fármacos basados en la biología del envejecimiento.

Ante estos resultados prometedores, la empresa contrató a Sidrauski como investigadora principal con el horizonte de convertir a su molécula en un tratamiento para una gran variedad de enfermedades, entre las que se encuentran la ELA y el Parkinson, pero además las lesiones cerebrales traumáticas.

En tanto, en 2021, Calico anunció que había dado inicio a los ensayos de seguridad en humanos con el primer candidato a fármaco para enfermedades neurodegenerativas basado en la molécula ISRIB. Pero eso no es todo, ya que adelantaron que estaba programado, para fines de año, un estudio en pacientes con ELA.

Desde los inicios de la neurociencia, los investigadores advirtieron que los recuerdos están codificados en las innumerables conexiones entre las neuronas que conforman el cerebro humano.

Se sabe que la síntesis de proteínas juega un papel crucial en este proceso, ya que forman conexiones entre las neuronas y son el material fundamental y necesario para grabar una experiencia en el cerebro. De hecho, investigaciones realizadas en la década de 1960 demostraron que, cuando los científicos bloqueaban químicamente la síntesis de proteínas, era imposible formar nuevos recuerdos.

En las décadas de 1980 y 1990, Walter demostró que, cuando se detectaban demasiadas proteínas desplegadas o mal plegadas dentro de una célula, algo característico de las enfermedades neurodegenerativas, se activaba el equivalente a un interruptor de apagado de emergencia que detenía la construcción de proteínas hasta que se resolviera el problema. Esa acción la denominó como “respuesta a proteínas desplegadas”, siendo que estas uno de los múltiples problemas que dañan la arquitectura celular.

Otros condicionantes son el estrés oxidativo causado por el envejecimiento, las infecciones virales, el hambre y otros factores de estrés. Prácticamente, cualquier alteración metabólica puede detener la producción y desencadenar en el futuro la muerte celular. Activar y desactivar la respuesta de la proteína plegada podría sentar caminos al descubrimiento de nuevos fármacos.

Por el momento, el camino para buscar alternativas farmacológicas que aprovechen la molécula persiste, a la espera de dar sus frutos. Si funciona en las personas, el impacto terapéutico podría ser inmenso y radical; los problemas cognitivos resultantes de una gran variedad de enfermedades podrían revertirse al modificarse la respuesta celular.

Si se obtuviesen resultados semejantes a los obtenidos hasta ahora en ratones, se podría restaurar la capacidad de aprender y la memoria, además de detener las lesiones cerebrales traumáticas, aumentar la velocidad y el rendimiento cognitivo o volver la actividad eléctrica en el cerebro más robusta y sensible a la estimulación. Tal vez en el futuro, una nueva generación de fármacos basados en ISRIB podrá lograr lo que hasta ahora parece imposible: frenar y revertir las temidas enfermedades neurodegenerativas.