Los órganos envejecen a diferente ritmo: cuáles son los nuevos hallazgos que pueden impulsar la longevidad

Recientemente, los científicos de la Universidad de Stanford comenzaron a preguntarse por qué ratones de laboratorio idénticos, criados con el mismo ADN y en condiciones idénticas, terminaron siendo tan diferentes en su vejez.

Algunos ratones podían aprobar pruebas cognitivas y correr de un lado a otro en sus ruedas para correr. Otros olvidaban tareas simples y cojeaban de un lugar a otro. Genéticamente, seguían siendo indistinguibles, pero sus años crepusculares difícilmente podrían haber sido más distintos.

Los intentos de los científicos por desentrañar lo que estaba sucediendo dentro de estos ratones están redefiniendo nuestra forma de pensar sobre el envejecimiento. Ha abierto una nueva área de investigación sobre lo que los científicos llaman “envejecimiento de los órganos”, que analiza cómo diferentes partes de nuestro cuerpo parecen comenzar a envejecer antes que otras, lo que afecta las enfermedades que desarrollamos y cuánto tiempo vivimos.

La investigación sugiere que el envejecimiento no es estrictamente temporal, no solo se trata de minutos y años que pasan. El envejecimiento, que en el pasado se consideraba un declive constante y predecible que afectaba a todo nuestro cuerpo, en todas partes y a la vez, es mucho más aleatorio de lo que pensábamos, pues comienza en distintas partes de nuestro cuerpo en momentos diferentes, posiblemente mucho antes de que siquiera pensemos en él.

También es personal, ya que se produce a un nivel molecular único dentro de cada uno de nosotros y el proceso puede estar parcialmente bajo nuestro control. Una vez que sepamos cómo envejecen nuestros propios órganos, podremos frenar o acelerar ese proceso con nuestro estilo de vida.

Mediante el uso de biología molecular avanzada, genética y big data para analizar muestras de sangre de personas, los científicos pueden determinar que algunos de nosotros somos “envejecidos del corazón”, es decir, que nuestros corazones parecen mucho más viejos que el resto de nuestro cuerpo, o somos “envejecidos del cerebro”, con un cerebro relativamente viejo en nuestro cráneo, o si tenemos suerte, podemos ser “rejuvenecidos del cerebro”, con un cerebro relativamente más joven que cualquier otro órgano que poseamos. O podríamos ser “envejecidos de los músculos” o “rejuvenecidos del hígado”. Casi cualquier órgano puede ser el primero en mostrar signos de envejecimiento extremo.

Las consecuencias para nuestra salud son considerables. En uno de los estudios humanos más amplios hasta la fecha sobre el envejecimiento de los órganos, los científicos de Stanford descubrieron que las personas con un corazón más viejo tienen muchas más probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca que otras personas, mientras que las personas con un cerebro más joven tienen un 80 por ciento menos de probabilidades de desarrollar demencia en años posteriores que las personas con cerebros promedio o viejos.

Los resultados subrayan “lo complicado que es el envejecimiento”, dijo Hamilton Se-Hwee Oh, un investigador postdoctoral que dirigió el estudio mientras estaba en Stanford. También representan una de las primeras y potencialmente más prácticas conclusiones de la ciencia más amplia y a menudo muy publicitada del envejecimiento humano.

El envejecimiento es mucho más errático de lo que muchos de nosotros podríamos esperar. “Se pueden tomar animales que son genéticamente idénticos, que se crían en las mismas jaulas con la misma comida y el mismo manejo, todo en ellos es exactamente igual, pero muestran diferentes cambios moleculares con la edad y diferente deterioro funcional y enfermedades en diferentes momentos”, dijo Tony Wyss-Coray, director de la Iniciativa Phil y Penny Knight para la Resiliencia Cerebral en la Universidad de Stanford y autor principal del reciente estudio de Stanford sobre el envejecimiento de los órganos.

Lo que separa a los animales parece ser su edad biológica, un concepto en el centro de la investigación sobre el envejecimiento de los órganos. Todos tenemos, por supuesto, una edad cronológica, según nuestra fecha de nacimiento. Y los científicos durante años han estado refinando la definición de una edad biológica separada, que marca lo bien que funcionan nuestros cuerpos. Nuestra edad biológica puede ser mayor o menor que nuestra edad de nacimiento.

“Todos conocemos personas de 50 años que no aparentan esa edad, para bien o para mal”, dijo Thomas Rando, biólogo molecular y director del Broad Stem Cell Research Center de la Universidad de California en Los Ángeles, que estudia el envejecimiento y la longevidad. Es probable que la edad biológica de esas personas sea diferente a sus años calendario.

En la última década, los científicos han comenzado a aprovechar el poder del aprendizaje automático y la nueva biotecnología compleja para crear “relojes” diseñados para estimar la edad biológica. Estos relojes se basan en el análisis de muestras de sangre y otros tejidos de miles de personas y animales de todas las edades.

Al analizar estas muestras, los científicos se han enfocado en las similitudes por edad, centrándose en patrones específicos de actividad genética o niveles moleculares que se observan comúnmente a ciertas edades. Estos patrones pueden usarse luego como biomarcadores de la edad biológica.

Por ejemplo, si la actividad genética de una persona de 40 años coincide con la observada en la mayoría de las otras personas de esa misma edad, esa persona tendría biológicamente 40 años. Pero si sus patrones genéticos se asemejan más a los de una persona típica de 30 o 50 años, se consideraría que biológicamente no está alineada con su edad de nacimiento.

En la actualidad, existen decenas de pruebas caseras que prometen estimar la edad biológica a partir de un frotis bucal u otra muestra, pero ninguna ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos. Los precios ascienden a 500 dólares y a muchos científicos les preocupa que dependan de interpretaciones muy simplificadas y poco fiables de los algoritmos del reloj de envejecimiento que los científicos desarrollaron originalmente.

“Me he hecho bastantes” pruebas de venta libre, dijo Nir Barzilai, director del Instituto de Investigación del Envejecimiento de la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York. “Me mostraron que tengo entre 20 años menos y tres años más” que mi edad real de 68 años.

Pero una preocupación más profunda y más difícil de resolver es que las pruebas caseras de edad biológica ofrecen una única estimación de cómo envejece todo el cuerpo. Cada vez está más claro que el envejecimiento no funciona así.

Uno de los primeros estudios importantes sobre el envejecimiento de los órganos apareció en 2020 en la revista Nature, en el que Wyss-Coray y otros investigadores rastrearon la actividad genética y otros cambios celulares en 17 órganos de ratones de laboratorio de todas las edades. Los resultados mostraron que algunos de los órganos de los roedores envejecían más rápido o más lento, de un ratón a otro, de un órgano a otro e incluso de una célula a otra dentro del mismo órgano.

Ese hallazgo reforzó la creciente sensación entre los científicos de que “el envejecimiento no es lineal”, dijo Wyss-Coray. Ese estudio con ratones y otros también insinuaron que la secuencia del envejecimiento de los órganos podría afectar la salud de por vida, y que los órganos que envejecen rápidamente influyen en el riesgo de enfermedades posteriores, y también que el envejecimiento podría, de alguna manera, ser “contagioso”, ya que los órganos que envejecen antes liberan sustancias bioquímicas que impulsan el envejecimiento en otras partes del cuerpo.

Pero, por supuesto, los ratones no somos nosotros, por lo que el siguiente paso obvio fue repetir el estudio con ratones en personas y ver si los resultados serían similares. Sin embargo, había obstáculos. No es posible obtener muestras de tejido de ciertos órganos, como el cerebro, en personas vivas. Por eso, Wyss-Coray y sus colegas tuvieron que idear un enfoque diferente al que habían utilizado con ratones.

Para un estudio que aparece en la portada de Nature en 2023, se decidieron por las proteínas, “los componentes básicos de la vida”, dijo Wyss-Coray. Creadas en las células durante la expresión genética y liberadas constantemente en el torrente sanguíneo, decenas de miles de proteínas recorren nuestro cuerpo todo el tiempo. Pero algunas son exclusivas de órganos específicos. Ciertos genes en las células del hígado, por ejemplo, producen proteínas que solo pueden provenir del hígado. Lo mismo ocurre con los genes de las neuronas y las células pulmonares, etc. Investigaciones anteriores habían categorizado estas proteínas específicas de órganos, algunas de las cuales ya se utilizan para comprobar la salud de las personas durante los análisis de sangre estándar.

Con esos datos, los científicos recopilaron registros de bases de datos de salud existentes que incluían muestras de sangre de unos 5.700 hombres y mujeres de diversas edades. Utilizando los datos, elaborados modelos de aprendizaje automático crearon firmas moleculares relacionadas con la edad para cada uno de los 11 órganos: el corazón, los pulmones, las arterias, el cerebro, la grasa, el sistema inmunológico, los intestinos, los riñones, el hígado, los músculos y el páncreas.

En ese momento, los científicos pudieron distinguir el hígado prototípico de una persona de 40 años del de una persona de 50 años por los patrones de proteínas en sus torrentes sanguíneos. También pudieron identificar brechas entre las firmas de edad de los órganos de las personas y sus edades cronológicas reales.

Y resultó que los órganos de muchas personas eran relativamente viejos. Alrededor del 20 por ciento de los casi 5.700 hombres y mujeres albergaban al menos un órgano que era significativamente más viejo que su edad de nacimiento, según sus proteínas plasmáticas. Estos órganos afectados diferían de una persona a otra, creando lo que los científicos llamaron un “ageotipo”. Las personas cuyos corazones eran extremadamente viejos, en comparación con sus otros órganos, eran personas con envejecimiento cardíaco, mientras que aquellas con tejido graso envejecido eran personas con envejecimiento obeso.

Tal vez lo más significativo es que cada órgano envejecido se asoció con riesgos sustancialmente elevados de enfermedades relacionadas. Las personas con envejecimiento cardíaco, ya fueran de mediana edad o mayores, tenían hasta un 250 por ciento más de probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca en los años posteriores que otras personas, y las personas con envejecimiento muscular tenían un mayor riesgo de problemas de marcha y, bueno, ya se entiende la idea.

Pero un grupo de aproximadamente 5.700 participantes del estudio, aunque más grande que en muchos estudios biológicos, era demasiado pequeño para que los investigadores profundizaran en la existencia o los efectos de los órganos jóvenes.

Así, para el estudio más reciente, publicado en junio, la mayoría de los mismos científicos recurrieron al inmenso tesoro de datos del Biobanco del Reino Unido, reuniendo sangre y registros de salud de unos 44.530 hombres y mujeres de entre 40 y 70 años cuando se unieron al biobanco. Los investigadores analizaron la sangre en busca de proteínas que envejecen en los órganos, compararon las edades biológicas de los mismos 11 órganos con las edades reales de las personas y también comprobaron si había enfermedades o muertes entre las personas durante la próxima década aproximadamente. (El estudio está en la etapa de preimpresión, lo que significa que no ha sido completamente revisado por pares, pero los autores esperan que la revisión por pares y la publicación se completen pronto).

Las asociaciones resultaron incluso más fuertes en este grupo más grande. Alrededor del 33 por ciento de los hombres y mujeres albergaban al menos un órgano que estaba “extremadamente” envejecido, en comparación con sus edades reales. Otro 26 por ciento tenía dos o más órganos extremadamente envejecidos y algunos hasta ocho.

Los investigadores también encontraron nuevamente vínculos entre las edades de los órganos y las enfermedades y también la esperanza de vida. Las personas con un corazón envejecido corrían el riesgo de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular. En el caso de los ancianos, el envejecimiento pulmonar se tradujo en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y en el caso de los ancianos, en enfermedad hepática crónica.

Pero los efectos del envejecimiento cerebral fueron los más sorprendentes. Las personas con cerebros extremadamente viejos tenían 3,4 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que el resto, mientras que, por otro lado, aquellos con cerebros relativamente jóvenes tenían un 81 por ciento menos de riesgo de padecer Alzheimer que las personas con cerebros de la misma edad que ellos.

Los beneficios de un cerebro joven también se extendieron a la longevidad, ya que los cerebros más jóvenes generalmente sobreviven a los cerebros más viejos. De hecho, un cerebro viejo fue, de todos los órganos, “el que más predice la mortalidad”, escribieron los autores del estudio, “lo que sugiere que el cerebro puede ser un regulador central de la esperanza de vida en las personas”.

Sin embargo, quizás el hallazgo más importante del nuevo estudio fue que la edad de los órganos “parece ser maleable”, dijo Oh.

Cuando él y otros científicos compararon la edad de los órganos de las personas con sus estilos de vida en el nuevo estudio, descubrieron que quienes fumaban, bebían o comían carnes procesadas con frecuencia eran propensos a un envejecimiento acelerado de los órganos, mientras que quienes hacían ejercicio regularmente o comían pescado graso tenían muchas más probabilidades de tener órganos jóvenes.

Curiosamente, tomar estrógeno también afectó notablemente el envejecimiento de los órganos en las mujeres menopáusicas, descubrieron los investigadores. Las mujeres que habían usado estrógenos complementarios terminaron con sistemas inmunológicos, hígados y arterias relativamente jóvenes, en comparación con las que no lo habían hecho.

No está claro por qué y cómo la dieta, el ejercicio, las hormonas u otros estilos de vida y opciones médicas afectan el envejecimiento de los órganos, dijo Oh. De hecho, sigue siendo imposible determinar con precisión por qué nuestros órganos envejecen a ritmos diferentes. Puede ser la genética, el estilo de vida, la suerte o todo o nada de eso.

Aun así, conocer nuestro ageotipo podría ayudar a orientar algunas de nuestras decisiones de salud, dijo Oh. Alguien que sabe que es un anciano cardíaco, por ejemplo, incluso sin síntomas actuales, probablemente debería considerar la posibilidad de hacerse pruebas cardíacas más frecuentes y cambios en la dieta y el ejercicio, como reducir el consumo de alimentos ultraprocesados y caminar al menos 30 minutos al día, mientras que a un anciano muscular se le podría recomendar que comenzara a hacer pesas, que se sabe que fortalece la salud muscular a nivel celular.

La investigación sobre el envejecimiento de los órganos “es realmente interesante, porque sugiere que podría ser posible dar más granularidad a cómo una persona envejece en diferentes sistemas”, dijo Morgan Levine, investigadora principal de Altos Lab en San Diego, que es ampliamente considerada como una de las expertas mundiales en relojes para el envejecimiento biológico. Ella no participó en la nueva investigación.

Los análisis de sangre para diagnosticar el ageotipo podrían estar en el horizonte, aunque todavía pueden pasar años antes de que sean validados por la FDA y estén disponibles como parte de las pruebas de salud estándar, dijo Oh. “Siempre necesitamos más estudios”. (Las pruebas de consumo no validadas podrían llegar mucho antes, dijo, pero podrían no ser confiables).

La esperanza es que estas pruebas muestren cuál de las partes de nuestro cuerpo (nuestro corazón, cerebro, riñones, piel, grasa, intestinos u otra cosa) está envejeciendo más rápido y qué podemos hacer al respecto, si es que podemos hacer algo.

La idea de que podríamos ser capaces de cambiar la forma en que envejecemos “es lo realmente emocionante” de esta investigación, dijo Oh.

*Por Gretchen Reynolds (c) 2024 , The Washington Post