Un estudio identifica cómo el humo del cigarrillo puede dar origen al cáncer de pulmón

La exposición prolongada al humo de cigarrillo puede afectar a las células encargadas de reparar el pulmón y volverlas más propensas a sufrir alteraciones que dan origen a tumores. Un estudio de la Universidad Johns Hopkins detectó que esa modificación inicial puede influir en la clase de cáncer de pulmón que aparece.

El hallazgo se inscribe en un problema de salud mundial. En 2022 se diagnosticaron cerca de 2,5 millones de casos y se registraron aproximadamente 1,8 millones de muertes por esta enfermedad. El tabaquismo es su principal factor de riesgo.

Ya se sabía que las alteraciones en los genes KRAS y TP53 intervienen en numerosos tumores vinculados con el tabaquismo. Sin embargo, también pueden estar presentes en tejidos sanos o antes de la formación de un tumor. La incógnita era por qué algunas células con esas alteraciones se vuelven cancerosas y otras no.

La investigación, publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, indica que el humo puede dejar una huella persistente en el tejido pulmonar.

El equipo comprobó que la exposición sostenida altera el funcionamiento de diversos grupos de células madre y genera condiciones que modifican su respuesta ante mutaciones relacionadas con el consumo de cigarrillos.

Cómo el humo cambia las células del pulmón

Las células madre del pulmón son las encargadas de mantener y reparar sus tejidos. Reemplazan células dañadas y ayudan a conservar el revestimiento de las vías respiratorias y de los alvéolos, los pequeños sacos de aire donde la sangre recibe oxígeno.

Para observar qué ocurre tras una exposición sostenida, los investigadores crearon organoides pulmonares. Se trata de pequeños modelos tridimensionales, cultivados en laboratorio, que reúnen varios tipos de células del pulmón.

Durante seis meses los expusieron al condensado de humo de cigarrillo, una mezcla de partículas y sustancias químicas presentes en el humo. Los primeros resultados también se verificaron en organoides elaborados con tejido pulmonar humano normal.

Con el tiempo, las células expuestas cambiaron su proporción y su comportamiento. El equipo detectó modificaciones en la metilación del ADN, marcas químicas que ayudan a decidir qué genes se activan o se silencian sin modificar la información genética.

También encontró cambios en la cromatina, el material que empaqueta el ADN dentro de la célula. Puede compararse con un libro: cuando ciertas páginas quedan abiertas, resulta más fácil acceder a su contenido; cuando están apretadas o cerradas, permanecen menos disponibles. De forma similar, la cromatina puede facilitar o dificultar que determinados genes se activen.

“Lo que hemos tratado de hacer es reproducir el cáncer de pulmón desde sus etapas más tempranas”, afirmó Michelle Vaz, instructora de oncología y autora sénior del estudio en Johns Hopkins Medicine, en el comunicado institucional.

El trabajo registró una reducción de señales ligadas a la inflamación, a las defensas del organismo y a la muerte celular programada, el mecanismo con el que el cuerpo elimina células dañadas.

Entre los genes afectados estuvo ZBP1, que interviene en este último proceso y activa la respuesta inflamatoria. El humo no produjo tumores por sí solo, pero dejó a las células en un estado que facilitó su transformación posterior, según los resultados.

Dos mutaciones provocaron tumores diferentes

Luego, los investigadores evaluaron si ese cambio previo volvía a las células más vulnerables a alteraciones genéticas asociadas con el cáncer. Incorporaron una versión mutada de KRAS o eliminaron TP53 en organoides que habían estado seis meses expuestos al humo y en otros que no lo habían estado. Después implantaron las células en ratones.

KRAS es un oncogén, un gen que puede impulsar la multiplicación de las células cuando se altera. TP53, en cambio, ayuda a frenar la acumulación de daños que pueden conducir al cáncer. Por eso se lo conoce como un gen supresor de tumores. Si deja de funcionar, la célula pierde parte de esa protección.

Solo formaron tumores los organoides que habían recibido humo y, además, contenían una de esas alteraciones. La exposición al humo, sin cambios en KRAS o TP53, no generó tumores. Tampoco los produjo la incorporación de esas alteraciones en las células que no habían sido expuestas.

“Esto nos dice que el cambio genético por sí solo no alcanza”, señaló Vaz, instructora de oncología y autora sénior del estudio en Johns Hopkins Medicine, según el comunicado institucional.

La científica explicó que las células primero atraviesan modificaciones provocadas por el humo y que esos cambios las vuelven susceptibles a la transformación causada por las mutaciones.

Los resultados también mostraron dos clases de tumor. Las mutaciones de KRAS se asociaron sobre todo con adenocarcinomas pulmonares, mientras que la pérdida de TP53 se relacionó con carcinomas escamosos. Ambos pertenecen al cáncer de pulmón no microcítico, el tipo más frecuente de esta enfermedad.

En los tumores con KRAS mutado, el equipo advirtió una disminución marcada de ZBP1 y de las señales de interferón, proteínas que participan en las defensas del organismo. Los investigadores indicaron en el comunicado que esa reducción de los mecanismos de muerte celular podría ayudar a que sobrevivan las células impulsadas por esa mutación.

El origen de los tumores se vinculó con células madre distintas

Para identificar el posible origen de cada tumor, el equipo usó secuenciación de ARN de célula única, una técnica que permite conocer qué genes están activos en cada célula por separado.

En términos simples, cada mutación pareció dar origen a un tumor desde una zona diferente del pulmón. Los adenocarcinomas asociados con KRAS parecieron surgir de células madre broncoalveolares, que se encuentran en la unión entre las vías respiratorias y los alvéolos, los pequeños sacos de aire del pulmón.

Los carcinomas escamosos vinculados con la falta de TP53, en cambio, se relacionaron con células madre basales, encargadas de renovar y reparar el revestimiento interno de las vías aéreas.

“Fue muy interesante que, al introducir KRAS o eliminar TP53, cada cambio pareciera seleccionar un estado particular de célula madre”, afirmó Vaz.

Los autores señalaron que estos estados celulares podrían servir como marcadores tempranos de distintos subtipos de cáncer de pulmón, aunque todavía requieren más estudios antes de una posible aplicación médica.