La ciencia rompe una regla centenaria de la química y abre nuevas vías para mejorar los fármacos

• El descubrimiento rompe la Regla de Bredt, establecida en 1924, que consideraba estas estructuras imposibles de crear.
• Este avance abre nuevas posibilidades para el diseño de medicamentos y materiales avanzados.

Lo esencial: un equipo de químicos encabezado por Neil Garg, de la Universidad de California en Los Ángeles, logró sintetizar y capturar olefinas anti-Bredt (ABO), moléculas hasta ahora inestables y teóricamente imposibles de crear, desafiando una regla formulada en 1924 por el químico Julius Bredt. El equipo empleó una técnica innovadora basada en el uso de fluoruro, estabilizando estas olefinas lo suficiente para estudiar su reactividad en condiciones controladas. Este avance, publicado en Science, tiene potenciales aplicaciones en la síntesis de fármacos complejos y en materiales de alta resistencia.

Las olefinas anti-Bredt presentan una estructura tridimensional única que podría ser esencial en el desarrollo de moléculas quirales, necesarias en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos más seguros y eficaces.

Por qué importa: este descubrimiento no solo redefine lo que es posible en la química orgánica, sino que también abre caminos para aplicaciones en sectores clave.

• Las olefinas anti-Bredt permiten explorar configuraciones moleculares antes inalcanzables.
• La estructura quirópica de las ABO es esencial en la síntesis de fármacos enantioenriquecidos, aumentando la efectividad de tratamientos.
• La posibilidad de emplear estas moléculas en reacciones controladas diversifica las opciones de diseño en la industria farmacéutica y de materiales.

En un hito sin precedentes, un equipo de químicos ha logrado crear y capturar una clase de moléculas que, hasta ahora, se consideraban imposibles de sintetizar debido a su inestabilidad.

Estas moléculas, conocidas como olefinas anti-Bredt (ABO, por sus siglas en inglés), representan un avance que podría abrir nuevos caminos en el desarrollo de fármacos y la síntesis de compuestos complejos. Este descubrimiento, descrito en un estudio reciente publicado en Science, desafía una regla centenaria que afirmaba que estas olefinas no podían existir debido a su naturaleza inestable y reactividad extrema.

El avance, encabezado por el químico Neil Garg, de la Universidad de California en Los Ángeles, y sus colegas, se basa en una técnica que permite generar estas olefinas y estabilizarlas lo suficiente para utilizarlas en reacciones químicas controladas.

Según Garg, el equipo ha abierto una puerta para crear “productos complejos útiles” a partir de estructuras que hasta ahora parecían inalcanzables. Este logro podría facilitar la creación de candidatos a fármacos y compuestos con potenciales aplicaciones en la industria.

La dificultad para generar estas moléculas se remonta a 1924, cuando el químico Julius Bredt postuló que ciertos compuestos con estructuras atípicas no podían formar enlaces dobles en posiciones específicas, conocidas como “posiciones de cabeza de puente”.

Según la Regla de Bredt, la geometría de las olefinas en estructuras complejas no permite que se establezcan enlaces dobles en estos puntos, ya que la configuración impone una tensión que haría inestable la molécula. Esto convirtió a las olefinas anti-Bredt en moléculas “prohibidas” o extremadamente difíciles de sintetizar.

Para ilustrar la naturaleza de esta restricción, basta pensar en cómo una estructura molecular rígida, como un puente, queda sometida a tensiones que deformarían su estabilidad natural si se añadiera un peso excesivo.

Del mismo modo, los enlaces dobles en posiciones de cabeza de puente forzarían a las olefinas a adoptar una forma tridimensional inestable. Esta tensión en el enlace impide que la molécula mantenga una estructura estable, lo que ha mantenido a las ABO fuera del alcance de los químicos por casi un siglo.

El equipo de Garg desafió la regla de Bredt aplicando una técnica innovadora de eliminación que utiliza una fuente de fluoruro para iniciar reacciones más suaves en lugar de las condiciones extremas que en el pasado fracasaron en la producción de ABO.

Los investigadores trataron un precursor de la molécula con fluoruro, lo cual permitió generar el enlace doble de carbono característico de las olefinas anti-Bredt. Esta molécula, inestable por naturaleza, fue capturada in situ gracias a agentes químicos que reaccionan rápidamente con ella, lo que facilitó su estabilización y su posterior manipulación en condiciones de laboratorio.

La estrategia de Garg y su equipo se inspiró en enfoques previos, como el de Kobayashi, que aplicó una técnica similar para la generación de aromáticos sometidos a tensión. La técnica ha demostrado ser efectiva en una variedad de estructuras complejas, desde sistemas bicíclicos. En cada caso, la reacción generó olefinas anti-Bredt en medio de una geometría tridimensional única que se caracterizaba por presentar una torsión y piramidalización en sus enlaces.

Esta torsión en el enlace, que se creía poco práctica para la química sintética, es precisamente lo que permite la reactividad excepcional de las ABO. Como describe el coautor del estudio, Craig Williams, de la Universidad de Queensland, el hallazgo representa “una contribución histórica” para la química orgánica y el desarrollo de medicamentos.

La creación y captura de las olefinas anti-Bredt ha abierto nuevas posibilidades para el diseño de moléculas tridimensionales. A diferencia de los alquenos típicos, que tienen una estructura plana, las ABO poseen una disposición espacial compleja que incluye quiralidad, una propiedad que permite que las moléculas existan en pares de imágenes especulares.

Esto es relevante en la química farmacéutica, ya que muchos fármacos requieren de compuestos enantioenriquecidos, es decir, con una predominancia de una versión de su imagen especular.

La posibilidad de sintetizar ABO en formas enantioenriquecidas podría facilitar la creación de medicamentos más efectivos y seguros, pues algunos fármacos son efectivos solo en una de las versiones quirales de la molécula. Por ejemplo, Chuang-Chuang Li, químico de la Southern University of Science and Technology en Shenzhen, China, señala que el método de Garg “podría utilizarse para explorar vías de síntesis innovadoras” para otros compuestos complejos, como el paclitaxel (Taxol), un fármaco anticancerígeno de estructura particularmente difícil de sintetizar en el laboratorio.

La creación de olefinas anti-Bredt ha abierto la puerta a una serie de aplicaciones en sectores que van desde la medicina hasta la química de materiales avanzados. La capacidad de sintetizar estructuras moleculares complejas y controladas permite explorar compuestos con propiedades mecánicas y químicas únicas.

En medicina, esto significa la posibilidad de acceder a estructuras moleculares que antes no estaban disponibles para el diseño de medicamentos, especialmente aquellos que requieren configuraciones geométricamente específicas.

Por otra parte, el equipo de Garg ha comenzado a explorar otras reacciones que podrían involucrar a las ABO, lo cual abriría aún más posibilidades para la creación de compuestos innovadores.

Los estudios computacionales del equipo han demostrado que las ABO tienen un carácter altamente reactivo y olefínico, lo que les permite participar en diversas reacciones de cicloadición. Estas reacciones de captura ofrecen un control específico sobre los productos resultantes, lo cual podría utilizarse para construir estructuras moleculares complejas con aplicaciones que van desde la farmacología hasta la creación de materiales de alta resistencia.

El éxito en la síntesis y captura de las olefinas anti-Bredt marca un cambio en la manera en que los químicos abordan los límites estructurales en las moléculas orgánicas. Este descubrimiento demuestra que es posible desafiar y superar limitaciones que durante un siglo han condicionado la práctica química. Según Garg, la clave está en “pensar fuera de los esquemas convencionales” y explorar vías alternativas para abordar problemas que parecían insuperables.

La posibilidad de sintetizar olefinas anti-Bredt ofrece una nueva perspectiva sobre el uso de compuestos geométricamente distorsionados en la síntesis química. Este tipo de avances abre camino para desarrollar estructuras moleculares que antes se consideraban imposibles de estabilizar y que ahora, gracias a enfoques de síntesis innovadores, pueden ser aisladas y manipuladas para generar productos de alto valor.

Además, la comprensión de la geometría de las ABO puede ayudar a diseñar nuevas moléculas basadas en la tensión de sus enlaces, una propiedad que podría resultar clave en el desarrollo de fármacos dirigidos, materiales con propiedades especiales, o incluso en la creación de dispositivos moleculares avanzados. Esto señala una nueva dirección en la química, donde la manipulación de enlaces tensos permite acceder a reacciones y productos que antes no se podían concebir.

El logro de Neil Garg y su equipo subraya el potencial de la química para desafiar los límites del conocimiento convencional. La creación y estabilización de las olefinas anti-Bredt demuestra que incluso reglas tan establecidas como la Regla de Bredt pueden ser reevaluadas y reformuladas a la luz de nuevas técnicas y enfoques. Este hallazgo no solo aporta a la química orgánica y farmacéutica, sino que invita a los científicos a repensar los fundamentos de la química estructural.

Con estos avances, la química sigue mostrando su capacidad de adaptación e innovación, ofreciendo soluciones para desafíos científicos históricos. La síntesis y captura de las olefinas anti-Bredt no solo desafía las normas, sino que inaugura un campo de estudio que promete revolucionar la manera en que se crean y aplican las moléculas en una amplia variedad de industrias.