Por Greg Breining, de Mayo Clinic
A medida que envejecemos y olvidamos por qué entramos a una habitación, bromeamos que es un “alzheimer” incipiente. Sin embargo, la enfermedad de Alzheimer no es broma. Es una enfermedad mortal y devastadora que afecta a más de 5,5 millones de estadounidenses y, probablemente, a millones más.
La enfermedad de Alzheimer provoca la pérdida de la memoria y una demencia debilitante, además de ser la tercera causa principal de muerte entre los ancianos, precedida solo por las enfermedades cardíacas y el cáncer. Burlarnos de nosotros mismos solamente enmascara nuestro temor ante esta enfermedad.
“Todo el mundo, con razón, se preocupa por una enfermedad cardíaca o por un cáncer; pero la verdad es que la gente teme más a la enfermedad de Alzheimer que, más o menos, consiste en la desintegración de la persona. Aquello que define a alguien, o sea, los recuerdos de su vida y de sus familiares, todo ese contexto va desintegrándose gradualmente con el tiempo hasta desconectar a la persona de su entorno y de quienes la rodean”, afirma el doctor Ronald Petersen, director del Centro para Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer de Mayo Clinic y del Estudio sobre el Envejecimiento de Mayo Clinic.
Petersen y su colega el doctor Clifford Jack Jr., neurorradiólogo de Mayo Clinic, encabezan la reevaluación internacional de la enfermedad de Alzheimer que cambia el concepto de cómo aparece y avanza esta afección.
Placas y ovillos
En 1906, el psiquiatra y neuropatólogo alemán doctor Alois Alzheimer describió a una paciente con pérdida progresiva de la memoria, problemas del lenguaje, comportamiento impredecible y paranoia. Cuando la mujer murió, el médico hizo la disección de su cerebro y descubrió acumulaciones y fibras enmarañadas.
Vio entonces que se trataba de aquella combinación tan distintiva de esta enfermedad de placas de proteína amiloide alrededor de las células nerviosas y de ovillos de proteína tau dentro de las células. La afección terminó llamándose enfermedad de Alzheimer.
No se sabe si la proteína amiloide y la proteína tau son realmente las causas de la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer y tampoco se sabe qué provoca su formación, pero al menos se conoce que la aparición de placas y ovillos apunta hacia un aluvión de cambios cerebrales que normalmente preceden a la demencia.
“Nadie puede realmente probar con exactitud la causa de la enfermedad, aunque es bastante claro que lo que más se relaciona con los síntomas cognitivos es la proteína tau. Existe también amplia evidencia respecto a que nadie tiene mucha proteína tau en el cerebro (el tipo de tau propio de la enfermedad de Alzheimer), a menos que primero tenga amiloide; por lo tanto, la función de la proteína amiloide es estimular la diseminación de la proteína tau”, explica el doctor Jack. Es asimismo claro que la probabilidad de encontrar placas amiloides y ovillos de tau es mucho mayor a medida que una persona envejece.
Una posible enfermedad de Alzheimer
Durante más de un siglo, no había manera de saber si existían placas y ovillos, salvo mediante la autopsia. Es decir, los médicos no podían diagnosticar definitivamente la enfermedad de Alzheimer en pacientes vivos y tan solo podían observar deficiencias en la memoria y otros deterioros en las capacidades cognitivas.
“Había que descartar muchas otras cosas, como un accidente cerebrovascular, un tumor o un coágulo sanguíneo, y tan solo se podía decir que se trataba de una posible enfermedad de Alzheimer. No se podía hablar definitivamente de la enfermedad de Alzheimer hasta que la persona muriera, se hiciese la autopsia y se analizara el cerebro para ver las placas y los ovillos”, anota Petersen.
Poder establecer el diagnóstico solo después de la muerte del paciente crea problemas para el tratamiento clínico y la investigación. Los médicos generalmente no tienen ningún diagnóstico etiológico claro que ofrecer a los pacientes. En otras palabras, no están seguros de la causa porque, especialmente entre los ancianos, son muchas las patologías cerebrales que pueden derivar en demencia o contribuir a ella, como los cuerpos de Lewy, los trastornos frontotemporales y las lesiones vasculares del cerebro.
Estas causas de demencia suelen presentarse simultáneamente, lo cual dificulta más el diagnóstico etiológico. La situación es frustrante para pacientes y familiares porque desean alguna explicación y la ausencia de una etiología clara también dificulta delinear el posible avance de los síntomas clínicos.
Además, la demencia indica que la enfermedad ya está muy avanzada. “Esperar hasta que aparezcan los síntomas podría ser ya muy tarde, pues aunque sería posible lentificar el proceso, para entonces el sistema nervioso central ya habría sufrido muchos daños”, dice Petersen. En ese momento, la duda respecto al tratamiento es académica porque no existe ninguna terapia eficaz para la enfermedad de Alzheimer y la incertidumbre de un diagnóstico etiológico también dificulta encontrar una cura.
Por ejemplo, casi la tercera parte de los pacientes inscritos en ensayos clínicos durante los primeros 15 años de este siglo y en quienes se probó el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer no la tuvieron y su deterioro cognitivo más bien se debió a otra etiología. “Véalo de esta manera: piense en un ensayo oncológico en el que el 33 por ciento de las personas no padece cáncer”, apostilla Jack.
“¿Acaso nos conocemos?”
Los doctores Petersen y Jack trabajan juntos desde hace tanto tiempo y se conocen tan bien que cuando el Petersen entra en una sala y saluda a un extraño, luego se vuelve hacia Jack para en broma preguntarle: “¿Acaso nos conocemos?”.
Obviamente, no solo se conocen, sino que han colaborado en cientos de artículos científicos en los últimos 30 años. Jack empezó a trabajar en Mayo Clinic hace más de 30 años en la obtención de imágenes cerebrales de pacientes epilépticos para determinar si un lado del cerebro tenía más responsabilidad que el otro en las convulsiones y planificar la intervención quirúrgica.
Por su parte, Petersen llegó a Mayo después de pasar un tiempo en el ejército de Estados Unidos como psicólogo cognitivo que investigaba los efectos sobre la memoria de varios fármacos, tales como un antídoto contra el gas nervioso. Dejó el ejército para obtener el título de médico y en 1986, llegó a Mayo Clinic para investigar y tratar trastornos del aprendizaje y la memoria, especialmente la enfermedad de Alzheimer.
Fue entonces cuando ambos médicos se conocieron y empezaron a deliberar acerca de usar las imágenes de los pacientes en quienes se sospechaba la enfermedad de Alzheimer para estudiar los cambios en sus cerebros.
En ese entonces y debido a que el diagnóstico de una posible enfermedad de Alzheimer dependía de primero identificar una demencia, la enfermedad era un sinónimo de su síntoma más obvio; es decir, la enfermedad de Alzheimer era una demencia. Los pacientes tenían cognición normal hasta que presentaban demencia y a partir de ese momento, tenían la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, Petersen sospechaba que el avance de los cambios mentales era largo e incluía lo que él denominó un “deterioro cognitivo leve” que precedía a la demencia. Su trabajo se fundamentó en la experiencia clínica y en los datos demográficos de salud del condado de Olmsted (Minnesota), en cuyo centro está la sede de Mayo Clinic en Rochester. Ahora, esta fuente de información se conoce como el Estudio sobre el Envejecimiento de Mayo Clinic.
“Mis colegas y yo observamos que algunas personas se encontraban en un punto intermedio, por así decirlo. Se les veía bastante bien, pero su memoria no era exactamente lo que se esperaba o tenían una preocupación subjetiva y decían cosas como ‘mi memoria ya no es como antes y eso me molesta’; en otras ocasiones, comentaban algo como ‘estoy un poco más nervioso, un poco deprimido… quizás estoy más apático que antes’, porque presentaban síntomas en su comportamiento”, recuerda Petersen.
“Retrospectivamente, es fácil decir que era obvio que la gente debía atravesar por esta fase intermedia de deterioro cognitivo leve, pero fue el trabajo original de Ron que sacó el concepto a la luz”, añade Jack.
A este tipo de pacientes, que estaban muy lejos de mostrar demencia aunque no eran completamente normales, se los ubicó dentro de un sistema de tres etapas creado por paneles de expertos, en los que también participaron los doctores Jack y Petersen. El Instituto Nacional del Envejecimiento y la Asociación de la Enfermedad de Alzheimer adoptaron el sistema en el año 2011. Las antiguas pautas solamente trataban la demencia, pero las nuevas también reconocían a los enfermos de Alzheimer en etapas incipientes que primero mostraban cognición normal y luego, deterioro cognitivo leve.
Diagnóstico según biomarcadores
Retrocedamos unos años. En el 2004, los investigadores de la Universidad de Pittsburg descubrieron un compuesto que podía unirse al amiloide. Al etiquetar el compuesto con rastreadores radioactivos, los neurorradiólogos lograron ver las placas en un paciente vivo. “De inmediato, los investigadores en el área reconocieron el valor de esto”, comenta Jack.
En el año 2010, los doctores Jack y Peterson publicaron conjuntamente un estudio en The Lancet Neurology con el razonamiento del siguiente enunciado: la enfermedad de Alzheimer se presenta primero como placas amiloides en el cerebro, pero la cognición se mantiene normal. Es mucho más adelante cuando el paciente avanza al deterioro cognitivo leve y después a la demencia. Por ello, la enfermedad debe definirse según su biología subyacente, o sea, por la formación de placas, y no por los síntomas de demencia que termina produciendo. “La enfermedad de Alzheimer es una causa —acota el doctor Jack— y la demencia es el resultado”.
Después, en el año 2013, los investigadores descubrieron un compuesto que podía usarse para obtener imágenes de los ovillos de proteína tau en el cerebro. Ahora, los científicos tienen los medios necesarios para identificar a las placas amiloides y a los ovillos de proteína tau, que son los signos característicos de la enfermedad de Alzheimer, años e incluso décadas antes de que aparezca el deterioro cognitivo.
En el año 2018, Jack y su equipo de colegas publicaron con el Instituto Nacional del Envejecimiento y la Asociación para la Enfermedad de Alzheimer un esquema de investigación que detallaba cómo se podía diagnosticar esta afección según sus marcadores biológicos y no por la demencia.
“Uno puede ser completamente normal; otro puede tener demencia severa… todo eso es la enfermedad de Alzheimer. Este será el reto del programa educativo para todos: para científicos, para este campo en general y para el público”, señala Petersen, que compara esta visión distinta sobre la enfermedad de Alzheimer con el diagnóstico del cáncer de próstata de la siguiente manera: “Cuando se hace una biopsia de la próstata y el resultado es positivo, se dice el paciente tiene cáncer de próstata. Aunque exista la posibilidad de que el cáncer nunca le afecte en la vida, el paciente igual tiene cáncer de próstata. Así mismo, cuando alguien tiene los biomarcadores para amiloide y tau, eso significa que padece la enfermedad de Alzheimer”.
Un cambio dentro de este campo
La nueva definición de la enfermedad de Alzheimer cambia el campo investigativo y terapéutico. Para empezar, significa que muchas más personas padecen la enfermedad de Alzheimer. Anteriormente, a muchos enfermos de Alzheimer nunca se los diagnosticaba porque los familiares no solicitaban una autopsia y muchas personas que tenían las placas y ovillos clásicos del diagnóstico no eran diagnosticadas porque no mostraban síntomas de deterioro.
Ahora, en cambio, a los 5.5 millones de estadounidenses vivos que tienen una “posible enfermedad de Alzheimer” se suman tal vez unos 10 millones más con placas y ovillos, aunque sin otros síntomas visibles. No obstante y de forma más optimista, el cambio en el diagnóstico abre estas nuevas oportunidades de estudio:
• Los investigadores pueden estudiar las primeras etapas de la enfermedad mucho antes de que aparezcan los síntomas cognitivos.
• Los investigadores pueden verificar que los voluntarios en sus estudios realmente tienen la enfermedad de Alzheimer y no otra causa de demencia.
• Los científicos pueden seguir la pista de cómo la dispersión de las placas y los ovillos coincide con el deterioro cognitivo.
• Los investigadores pueden en el futuro medir si los nuevos fármacos detienen o encogen a las placas y los ovillos, cosa que hasta el momento es imposible.
Por ahora, los nuevos medios de diagnóstico sirven solamente para la investigación, ya que los médicos no obtendrán imágenes del cerebro en busca de señales de la enfermedad de Alzheimer debido a que aún no se puede ofrecer ningún tratamiento.
Sin embargo, eso puede cambiar pronto. Petersen dice que están en curso estudios sobre fármacos prometedores y no pierde su optimismo ni ante el fracaso de los últimos ensayos clínicos. “Ahora, podemos obtener imágenes del amiloide y de la proteína tau en el cerebro y cuando se desarrollen estas terapias modificadoras de la enfermedad, dichas imágenes permitirán medir su impacto sobre las dianas subyacentes a las que van dirigidas. Esta es una ventaja enorme para la elaboración de fármacos”, señala.
El tratamiento eficaz de la enfermedad será aún más importante a medida que envejece la población estadounidense, no solamente para los pacientes, sino también para el sistema de salud.
“El país acaba de gastar 277 mil millones de dólares en personas con la enfermedad de Alzheimer en tan solo un año. De continuar así, para el año 2050 se necesitaría más de un billón de dólares anuales para la atención de estas personas. Eso es insostenible. Gracias a los biomarcadores, ahora ya no debemos esperar a que aparezcan los síntomas clínicos, sino que podemos detectar la enfermedad en las etapas incipientes a fin de procurar intervenir”, concluye Petersen.
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