Cómo es el estudio de las células senescentes que podrían reprogramarse contra el envejecimiento y el cáncer

La longevidad es el gran logro de la medicina moderna. Gracias a los avances científicos -entre los que se destacan las vacunas y los antibióticos, una mejor alimentación y entornos urbanos más higiénicos y confortables- hoy nos parece ciencia ficción que a principios del siglo XX la expectativa de vida humana en América Latina rondara los 30 años.

Sin embargo, conquistada la longevidad, el desafío por delante es el envejecimiento saludable, ya que en poblaciones envejecidas aumenta de manera inexorablemente la prevalencia de enfermedades vinculadas a la edad, como el Alzheimer y el cáncer.

El estudio de la senescencia celular es parte del entramado científico que busca respuestas en las funciones básicas del organismo ante el deterioro provocado por el paso de los años. “Las células senescentes son aquellas que, en respuesta al estrés celular, dejaron de dividirse permanentemente, pero no han muerto. A medida que los organismos envejecen, aumenta el número de células senescentes en el cuerpo”, describe el profesor de Genética David Sinclair, miembro del Centro Paul F. Glenn para la Investigación de la Biología del Envejecimiento en la Universidad de Harvard.

Conocidas como “células zombies”, durante largo tiempo el objetivo fue eliminarlas, sin embargo, en los últimos años la evidencia demostró que también están vinculadas a procesos beneficiosos para el organismo, como la regeneración del tejido. Entonces, el nuevo reto para la ciencia no es destruir a las células senescentes, sino controlarlas y evitar su acumulación.

Infobae dialogó con el investigador español Manuel Collado, del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), quien desde hace más de 25 años se especializa en senescencia celular, cáncer y envejecimiento. Collado es doctor en Ciencias (Biología) por la Universidad Autónoma de Madrid e hizo estudios postdoctorales en el Ludwig Institute for Cancer Research de Londres, Reino Unido y en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de la Universidad de Nueva York, en EEUU.

“El envejecimiento como campo de investigación es inmenso, se trata de un camino científico hacia la mejora del estado de salud a edad avanzada, es decir hacia una longevidad saludable”, señala el especialista a Infobae. Sin embargo, advierte que hay que tener cuidado de la charlatanería alrededor de esta disciplina: “No estamos hablando de un camino hacia la inmortalidad”.

La senescencia celular es un proceso esencial para la salud y la enfermedad. Por un lado, permite a las células defenderse de múltiples agresiones al evitar que las células dañadas sigan dividiéndose y promueve la secreción de sustancias que activan al sistema inmune y, además, impulsa la reparación del tejido afectado.

Más allá de este papel positivo en el equilibrio celular del organismo, también puede jugar un papel negativo. El incremento y acumulación de células senescentes durante el transcurso de los años puede derivar en distintas patologías que conocemos como enfermedades asociadas al envejecimiento, entre ellas, el cáncer.

Collado es miembro del Comité Ejecutivo de la International Cell Senescence Association (ICSA) y uno de los fundadores de la Red Iberoamericana de Senescencia Celular, que reúne a científicos de la disciplina que buscan fomentar la colaboración regional y cuyo primer encuentro se realizará este 30 noviembre. En ese marco visitó Buenos Aires hace unas semanas, invitado por el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA), un instituto dependiente del Conicet y el único latinoamericano asociado a la Sociedad Max Planck, una de las más importantes organizaciones de investigación y ciencia de Alemania.

“La senescencia celular es uno de los procesos más básicos de defensa frente a cualquier tipo de situación peligrosa o agresión. Es una respuesta que consiste en impedir que la célula dañada pueda dividirse en más células anómalas y con ello evitar, por ejemplo, que se propague un tumor. Además, las células senescentes cumplen una función de señalización, van a servir para advertir al resto del tejido y también van a promover la regeneración y la reparación del tejido dañado”, detalla Collado a Infobae.

Este proceso genera, a la vez, consecuencias positivas y negativas. La función positiva es la protección frente al daño ya que evita la multiplicación de células anómalas: “Un caso clarísimo ocurre en el daño oncogénico -explica Collado- cuando un gen muta y se convierte en una versión oncogénica, la señalización de las células senescentes ayudan a reconocer la situación y van a imponer un freno”.

Pero por otro lado, existe una contracara negativa, “si hay un exceso o una carencia de esta respuesta, no va a ocurrir una buena reparación celular o puede, en ciertos casos, desarrollarse el cáncer. Hoy en día sabemos que todos los tipos de tumores proceden de células que tienen daños de oncogenes, pero que además han conseguido desactivar estas respuestas de apoptosis (muerte celular) de senescencia, esto significa que, como han conseguido desactivarlas, pueden proliferar y reproducirse sin control”, profundiza.

El proceso de acumulación de células senescentes también puede causar daño en el organismo, si no son eliminadas correctamente o si los sistemas que tenemos para eliminarlas -como el sistema inmune- no cumplen su función correctamente. Esto es lo que ocurre con el envejecimiento.

Como parte de la función de las células senescentes es señalizar y promover la reparación celular, al acumularse desencadenan procesos perjudiciales, como impulsar la inflamación y alterar los tejidos, que pueden perder flexibilidad y funcionalidad.

Todo este proceso inflamatorio crónico puede derivar en enfermedades asociadas al envejecimiento, según describe Collado. En un principio los científicos asumían este vínculo entre acumulación de células senescentes y envejecimiento por asociación, pero no tenían una prueba definitiva o causal que pudiera explicar la razón por la que ocurría.

El panorama cambió cuando los primeros estudios con modelos de ratón modificados genéticamente demostraron que era posible controlar la desaparición de las células senescentes y evitar la acumulación.

Cuando los científicos lograron controlar el proceso de senescencia, los ratones mostraron un envejecimiento mucho más saludable: mayor expectativa de vida, un mejor comportamiento de todos los tejidos en edades avanzadas, que incluía al corazón, los músculos y los pulmones.

Collado cuenta que aquel y otros estudios posteriores en animales fueron el puntapié inicial para abrir la puerta al desarrollo de compuestos senolíticos contra el envejecimiento, sustancias que puedan utilizarse para diseñar fármacos que controlen y eviten la acumulación de la células senescentes.

“En ese proceso nos encontramos en la actualidad, en el desarrollo de compuestos senolíticos que en modelos animales ya funcionan muy bien. Muchas personas eran escépticas y cuestionaban cómo un único fármaco puede apuntar a enfermedades tan diversas como afecciones neurodegenerativas, fibrosis renales o pulmonares, o patologías cardíacas. Y ante ese cuestionamiento, respondo con el ejemplo de los antiinflamatorios, quizás no son fármacos que va directo a la raíz de cada problema específico individual sino que apuntan a un aspecto que es fundamental en muchas enfermedades. Pues es un poco lo mismo, si conseguimos reducir la cantidad de células senescentes, que es algo que subyace a muchas enfermedades distintas del envejecimiento, quizás podemos estar en condiciones de mejorar el panorama de muchas patologías”, señala Collado.

Las terapias antitumorales (quimioterapia, radioterapia y otras) dejan muchas veces células tumorales en estado senescente, lo que limita su eficacia. Como director del Laboratorio de Senescencia Celular, Cáncer y Envejecimiento del Instituto IDIS en España, Collado y su equipo buscan identificar nuevos abordajes terapéuticos antitumorales que permitan eliminar a las células tumorales senescentes mediante la inducción específica de su muerte, lo que permitirá contar con tratamientos más efectivos en el futuro.

“Cuando uno trata a los pacientes con cáncer con quimioterapia, con radioterapia u otras terapias que fueron destinadas a matar a las células tumorales, no siempre se logra eliminar al 100% de las células. Y cuando no mueren lo que hacen es entrar en senescencia, eso tiene un aspecto positivo al impedir que el tumor no siga proliferando, pero nadie quiere una célula tumoral viva por mucho que te digan que está controlada, lo que se quiere es eliminarla”.

El especialista español detalla que, además, las células tumorales senescentes secretan sustancias que malinizan o que hacen más agresivas a las células tumorales que pueden proliferar varios años después del diagnóstico inicial. Entonces, hace unos años que investigadores como Collado y su equipo se enfocaron en los compuestos senolíticos -que se estaban empezando a aplicar en envejecimiento- pensando que podían tener una aplicación en cáncer combinándolos con la terapia convencional.

Así lo que buscan los investigadores es una respuesta más completa y definitiva del paciente al tratamiento oncológico “porque terapias como la quimioterapia o la radioterapia pueden controlar parcialmente el tumor -dice Collado- pero, por otra parte, fallan al dejar restos de células senescentes”.

Esa senescencia celular que puede aparecer luego del tratamiento oncológico convencional, también desencadena procesos de envejecimiento prematuro.

En este punto, el especialista detalla los próximos pasos de su equipo de investigación: “Buscamos algunos de estos nuevos compuestos senolíticos, tratamos de identificarlos dentro del contexto de cáncer y encontramos que algunas familias de estos compuestos en modelos animales son muy efectivos en una terapia combinada. Estamos a punto de intentar lograr un primer pequeño ensayo clínico en pacientes de cáncer de mama, que sabemos que reciben una terapia que es muy inductora de senescencia. Entonces, podrían reducirse los efectos secundarios y lograr una respuesta más completa al tratamiento integral”.

“Si lo podemos demostrar, ya sea con cualquier nuevo compuesto senolítico que nosotros u otro equipo de investigación pueda probar, ya habrá algo sobre lo que basarse y convencer a las agencias reguladoras, a la industria farmacéutica y demás, de las ventajas de usar los compuestos senolíticos aplicados a pacientes con cáncer”, concluye el experto español.

“El envejecimiento es un campo de investigación potencialmente inmenso pues todos envejecemos, pero a veces sufre de la charlatanería -que siempre se ha dado y que se sigue dando- que intenta aprovechar los avances, con palabrerías acerca de la inmortalidad, que son muy perjudiciales para los esfuerzos serios de investigación que buscan reducir la incidencia de enfermedades cada vez más habituales, a medida que avanza la esperanza de vida”.

“Hay que tener mucha cautela y dar pasos graduales y con seguridad. No podemos decir que vamos a curar todo. Es una vía, un camino de investigación interesante basado en datos que tenemos que ir construyendo poco a poco. Es prometedor, pero tampoco podemos decir que ya está en nuestras manos la píldora que nos va que nos va a rejuvenecer. Es un camino científico hacia la mejora del estado de salud a edad avanzada, no hacia la inmortalidad”.

Hace más de una década el especialista formó su propio equipo de investigación en su laboratorio Colladolab, que depende del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS) dentro del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS).

Como miembro del Comité Ejecutivo de la International Cell Senescence Association (ICSA), en su visita a Buenos Aires brindó un seminario sobre “Reprogramación celular para modificar los patrones de envejecimiento y enfermedades asociadas”, con vistas al próximo congreso de la Red Iberoamericana de Senescencia Celular que se hará en noviembre y la cumbre internacional de Senescencia Celular que se celebrará en 2024 en Santiago de Chile.

La Red Iberoamericana está destinada a divulgar la producción en investigación de la disciplina y también a acordar colaboraciones, “ya hemos hecho contacto en Argentina, Chile, Uruguay y Brasil, para compartir el trabajo que hacemos”, se entusiasma Collado.

La iniciativa iberoamericana de senescencia celular en Argentina está enfocada en tumores del sistema neuroendócrino, en un grupo de investigación dirigido por el doctor Eduardo Arzt (fundador del Instituto IBioBA). El equipo de trabajo estudia procesos de senescencia en tumores cerebrales, específicamente los de hipófisis (que son muy senescentes) e investigan otro tipo de tumores que al tratarlos con drogas clínicas, como quimioterapia, se vuelven senescentes y resistentes a desaparecer.