Por qué retrasar el envejecimiento del intestino podría alargar la esperanza de vida

¿Es posible alargar la vida simplemente retrasando el envejecimiento de un órgano, como el intestino? El descubrimiento de que la esperanza de vida se puede prolongar genéticamente en Caenorhabditis elegans (una especie de gusano) inició una nueva era de investigación con el objetivo de definir intervenciones para promover la prolongación de la esperanza de vida y la salud, finalmente, en los humanos.

Es por eso que, desde entonces, las mejoras logradas mediante la modulación de las características del envejecimiento han proporcionado dianas terapéuticas específicas para un envejecimiento saludable. Por ejemplo, revertir la desregulación relacionada con la edad de los mecanismos de detección de nutrientes mediante intervenciones como la restricción calórica o el tratamiento con rapamicina (que aumenta la esperanza de vida en varias especies).

De manera similar, la eliminación genética y farmacológica de las células en proceso de envejecimiento puede retrasar los defectos asociados con la edad, lo que resulta en una extensión de la vida útil en ratones. A partir de estos avances, ahora un equipo de científicos del Instituto de Investigación sobre el Cáncer y el Envejecimiento de Niza en la Universida de Côte d’Azur en Francia han descubierto cómo alargar la esperanza de vida del pez cebra, reactivando un gen dentro de las células intestinales. Los resultados se acaban de publicar en la revista Nature Aging.

El intestino juega un papel crucial en un enfoque antienvejecimiento, así como en la salud general. Hace más de un siglo, Elie Metchnikov observó que el envejecimiento se debía al aumento de la inflamación del intestino y la infiltración microbiana en la circulación sanguínea. Cuanto más envejecemos, menos barrera hace el tubo digestivo, permitiendo el paso de partículas y bacterias indeseables que provocan el envejecimiento más rápido del organismo.

En este nuevo estudio, Miguel Godinho Ferreira y su equipo han estudiado el impacto sobre el envejecimiento de la longitud de los telómeros en las células intestinales de pez cebra. Al igual que con los humanos, estas extremidades cromosómicas se encogen más rápido en el intestino que en otros órganos durante el transcurso de la vida, razón por la cual este proceso juega un papel tan importante en el envejecimiento.

Cuando se trata de retrasar el envejecimiento en humanos, los telómeros han sido durante mucho tiempo un objetivo tentador. Estas secuencias complejas y repetitivas de ADN que rematan los extremos de los cromosomas marcan el paso de los años acortándose cada vez que una célula se divide, lo que finalmente provoca la muerte de la célula.

En esta investigación los científicos insertaron un fragmento de ADN dentro del pez cebra que permitió que las células intestinales produjeran la enzima responsable del alargamiento de los telómeros, la telomerasa. Entonces observaron la ralentización no sólo del declive del órgano, sino también y especialmente del organismo entero. Este fenómeno regenera la fertilidad y la salud general de las personas durante el proceso normal de envejecimiento y aumenta la esperanza de vida sin riesgo asociado de desarrollar cáncer.

La proximidad entre la longitud de los telómeros entre el pez cebra y los humanos abre perspectivas para contrarrestar el envejecimiento. Los investigadores están estudiando simultáneamente las patologías asociadas con la reducción de la longitud de los telómeros, incluido el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, inmunitarias y gastrointestinales.

Los investigadores han estado interesados durante mucho tiempo en la telomerasa como tratamiento antienvejecimiento. Cierta evidencia sugiere que administrarla a los ratones puede revertir los síntomas del envejecimiento, frenando todo, desde la aparición de canas hasta el deterioro cognitivo. Pero tratar a las personas con esta substancia sería arriesgado, indicaron, debido a la posibilidad de causar cáncer, así como a la dificultad de llevar la enzima a todas las células del cuerpo. Estudios recientes en humanos también han sugerido que, aunque los telómeros cortos causan inflamación, los largos conllevan un mayor riesgo de cáncer.

Godinho Ferreira dijo que “el pez cebra, del diámetro de un centavo, son un buen modelo para el envejecimiento porque sus telómeros son, naturalmente, de la misma longitud que los de los humanos. Los de los ratones, por ejemplo, son mucho más largos”. En su estudio, desactivaron el gen de la telomerasa en los peces, lo que provocó que desarrollaran prematuramente daño en el ADN y los problemas metabólicos que ocurren con el envejecimiento. Su esperanza de vida también se redujo hasta en un 70%.

A continuación, los investigadores compararon los tractos gastrointestinales de estos peces con los de aquellos a los que les habían inyectado fragmentos de ARN mensajero que codifican una enzima que reactiva el gen de la telomerasa desactivado en el intestino. Estos peces también habían recibido un fragmento de ADN que codificaba un gen adicional de telomerasa en el mismo órgano. Esto alarga los telómeros en el intestino y restaura la capacidad de las células para proliferar y reemplazar el tejido dañado. Los genes asociados con el envejecimiento se apagaron y hubo menos fugas en la pared intestinal.

El tratamiento con telomerasa también mejoró el metabolismo que se había ralentizado debido al envejecimiento en peces sin el. La colección de bacterias que viven en las entrañas del pez cebra, conocida como microbioma y vinculada a la inflamación y los problemas metabólicos en los humanos que envejecen, también cambió para parecerse más a las que se encuentran en los peces más jóvenes. Pero los efectos antienvejecimiento no se limitaron al intestino.

El pez cebra que producía telomerasa solo en el intestino tenía menos daño en el ADN de la médula renal, que produce sangre y células inmunitarias; incluso las células en los testículos de los machos conservaron la capacidad de proliferar. En promedio, los peces tratados vivieron un 40% más que los que carecían por completo de telomerasa y se mantuvieron más saludables durante su vejez con una mayor proliferación celular en los riñones y los testículos. Cuando los investigadores observaron los intestinos de peces ancianos normales que habían sido modificados con un gen adicional para la telomerasa en el intestino, la cantidad adicional de la enzima también mejoró en gran medida su salud general y eliminó los signos de envejecimiento en sus intestinos.

Es por esto que Ferreira agregó que “los humanos con mutaciones en el gen de la telomerasa también son propensos a problemas intestinales, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Pero no está claro por qué la activación de la telomerasa en el intestino también mejora los otros órganos del pez”. El equipo de trabajo sospecha que cuando el envejecimiento se revierte en el intestino, el órgano puede liberar moléculas de señalización que afectan a todo el cuerpo al detener la inflamación que daña el ADN en otros órganos.

Cierta evidencia sugiere que las bacterias intestinales producen sustancias químicas nocivas que pasan a través de fugas en el tejido intestinal envejecido y dañan el resto del cuerpo. Poner en marcha la proliferación celular en el intestino a través de la telomerasa podría prevenir estas fugas. El siguiente paso, según los especialistas, sería averiguar cómo afecta exactamente el intestino al resto del cuerpo, lo que podría permitir el desarrollo de un tratamiento humano específico en el futuro.

De la investigación también participaron Monir El Mai, Malia Bird, Asma Allouche, Seniye Targen, Naz Şerifoğlu, Bruno Lopes-Bastos, Jean-Marie Guigonis, Da Kang, Thierry Pourcher, Jia-Xing Yue.

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