Alon Chen, neurobiólogo israelí: “Los fármacos contra la depresión están dejando de funcionar, necesitamos nuevos tratamientos”

Es israelí, se doctoró en neurobiología y pasó una temporada en Estados Unidos especializándose en estudiar el efecto del estrés en el cerebro a nivel molecular. En la actualidad dirige el Instituto de Ciencia Weizmann de Israel, uno de los organismos de investigación más prestigiosos del mundo, y un centro mixto que estudia enfermedades mentales relacionadas con el estrés del Weizmann y el Instituto Max Planck de Alemania.

De paso en Argentina solo por 48 horas para impartir su trabajo, Alon Chen revela en una entrevista con este medio cómo es que nuestra sociedad actual potencia la depresión, la ansiedad, la bulimia y otras enfermedades que aún no entendemos del todo y que llevamos tratando 50 años con los mismos fármacos, que no hacen efecto a uno de cada tres pacientes.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la depresión afecta a casi 300 millones de personas en todo el mundo. Y en el peor de los casos, puede llevar al suicidio. Cada año se suicidan más de 700.000 personas. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, aún queda mucho por aprender sobre los mecanismos neuronales que subyacen a la depresión y las formas de manipular esos mecanismos con fármacos.

“Si estás deprimido y vas a un psicólogo, la posibilidad de que mejores es un 67%, exactamente la misma tasa de éxito que el tratamiento farmacológico. ¿Cuál es el problema? Depende de cada país, pero en la mayoría es simplemente más fácil darle la droga al paciente y olvidarse. No sé cómo es en Argentina, pero en Israel una cita con un psicólogo puede tardar ocho meses, dependiendo del seguro médico que tengas”, sostuvo en diálogo con Infobae.

La neurobiología del estrés

El estrés es el causante de muchas patologías, como la depresión y la ansiedad. En su labor de investigación, Chen, junto con los 40 diferentes equipos que dirige, se centra en los procesos biológicos mediante los cuales se desarrollan el estrés y la ansiedad en nuestros cuerpos, así como los mecanismos en el cerebro que son activados por estos estados mentales.

Según el experto, “la respuesta al estrés -muy parecida entre diferentes especies- es un mecanismo básico de supervivencia, es normal y saludable. Supongamos que ahora entra un león en la habitación. Los dos sentiremos una amenaza y en nuestro cerebro se activará la llamada respuesta centralizada al estrés. Se trata de una reacción en cadena por todo el cuerpo. Aumenta el ritmo cardiaco, sube la tensión arterial y acelera el ritmo de la respiración. Los niveles de glucosa en sangre se disparan”.

“Aun así, se la considera una respuesta normal porque nos permite sobrevivir a una amenaza o a un desafío. Si sobrevivimos a la amenaza -o nos damos cuenta de que el león era de mentira- el sistema debe desactivarse y volver al equilibrio. Lo más importante de esta respuesta al estrés no es activarse, sino apagarse a tiempo. Sin embargo, cuando no está bien controlada o regulada sabemos que está fuertemente asociada a una larga lista de trastornos”, resaltó.

Para él, estas enfermedades “son muchas y muy variadas; no son solo psiquiátricas, como la depresión, la ansiedad o los trastornos alimentarios, sino también del metabolismo, como la diabetes, la obesidad o dolencias del sistema inmune. Existen personas para las que su trabajo es fuente de estrés crónico o las que viven un trauma y desarrollan trastornos, mientras que hay otras que experimentan lo mismo y están sanas. Los científicos llevamos 100 años preguntándonos por qué la gente está enferma. Creo que es hora de preguntarnos por qué la mayoría de la población está sana. ¿Cómo hacen estas personas para resistir el estrés?”.

Predisposición genética vs. entorno

“Sabemos que hay un componente genético. Cada uno de nosotros tenemos predisposición genética a sufrir alguna enfermedad, sea depresión, Alzheimer o cáncer. Se cree que la esquizofrenia, por ejemplo, es genética hasta en un 75%, y que la depresión tal vez lo sea en un 50%. ¿Quién determina si la sufrimos o no? El entorno. Lo que bebemos, lo que fumamos, lo que comemos, lo que respiramos y nuestro nivel de estrés. Y dentro del entorno, el factor de riesgo más importante el estrés”, aseveró.

Sobre los avances en materia del estudio de las interacciones entre los genes y el ambiente que se producen en los organismos, manifestó: “Estamos mejorando mucho a la hora de reconocer estas marcas, estas predisposiciones. Podemos intentar medirlas a edades tempranas. En realidad no son marcas genéticas, no están en las letras de tu ADN. Es lo que llamamos epigenética, modificaciones químicas que están sobre tu ADN. El entorno crea estas marcas y estas modifican el funcionamiento de nuestros genes. Ahora, podemos leer tanto el genoma, hecho de ADN, como el epigenoma”.

“Todavía no es posible identificar quiénes son las personas que tienen con más riesgo de padecer enfermedades relacionadas con el estrés. Hay mutaciones genéticas que multiplican el riesgo de sufrir cáncer de mama y esas las conocemos muy bien. En depresión, ansiedad o esquizofrenia, tenemos unos cuantos marcadores, pero no bastan para explicar la mayoría de casos. Pero estamos trabajando en ello. Posiblemente en el futuro podremos hacerlo”, agregó.

El problema de los fármacos actuales contra la depresión o la ansiedad y la importancia del ejercicio

La mayoría de los fármacos actuales contra la depresión o la ansiedad son drogas basadas en mecanismos descubiertos hace medio siglo. Pero según advirtió, “el problema no es que sean antiguos, sino que están dejando de funcionar. Son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como el Prozac y otros. Hasta a un 35% de los pacientes no les hacen efecto. El tratamiento además tarda entre cinco y ocho semanas en empezar a dar resultados. E incluso cuando el fármaco funciona conlleva efectos secundarios muy graves, como migraña o disfunción sexual; cosas con las que nadie quiere vivir. Necesitamos nuevos tratamientos. Y la única forma de conseguirlos es entender mejor el cerebro”.

Para Chen, ”el tratamiento más científicamente probado es el ejercicio físico. Es la mejor manera de superar la depresión y la ansiedad. Y no hace falta hacer un Ironman, hablo de ponerse en movimiento. También es cierto que las personas que están muy deprimidas no tienen ganas ni pueden ponerse a hacer actividad física”.

Según el experto, otros tratamientos son la socialización y la meditación. “Los seres humanos -continuó- somos una especie social, nos gusta tocarnos, juntarnos y tener parejas. No tener estas cosas nos afecta. Y lo pudimos ver muy claramente en la última crisis que atravesamos. La meditación y el mindfulness, una técnica de atención plena, son otras prácticas de eficacia probada científicamente”.

Allanando el camino hacia el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces

La ketamina, un conocido anestésico utilizado en dosis menores como droga social, fue aclamada como una “nueva esperanza para la depresión” en un artículo de portada de la revista Time en 2017. Dos años después, la llegada del primer antidepresivo basado en la ketamina -el aerosol nasal esketamine, fabricado por Johnson & Johnson- fue aplaudido como el avance más emocionante en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo en décadas.

Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos sigue limitando el uso del spray. Se administra sobre todo a pacientes deprimidos a los que no han ayudado otras terapias. En parte porque no se conoce suficientemente el mecanismo de acción del nuevo fármaco, lo que hace temer por su seguridad.

A comienzos de este año, un estudio publicado en la revista Neuron y realizado por el profesor Chen, reveló nuevos detalles sobre el funcionamiento de la ketamina, allanando el camino hacia el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces para la depresión. La investigación se llevó a cabo en el Instituto Weizmann y en el Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich (Alemania), en colaboración con el Helmholtz Zentrum de Múnich. “Gran parte del entusiasmo por las terapias basadas en la ketamina reside en que hacen que la gente se sienta mejor en cuestión de horas o incluso minutos”, aseguró el experto.

Evidentemente, es la respuesta del cuerpo a la ketamina, más que la propia ketamina, la que produce el efecto deseado. Pero la naturaleza de esta respuesta no estaba clara hasta ahora. Cuando los científicos trataron de aclarar el mecanismo de acción de la ketamina en estudios anteriores, examinaron su impacto en la expresión genética de los tejidos cerebrales. Pero no en las células cerebrales individuales. Este enfoque puede pasar por alto diferencias cruciales entre distintos tipos de células.

En este estudio, los investigadores trazaron un mapa de la expresión génica en miles de neuronas individuales del cerebro de ratones a los que se les había administrado una dosis de ketamina. Estas neuronas pertenecen a redes que transmiten sus señales por medio del neurotransmisor glutamato. Desde la década de 1990 se sabía que la ketamina producía sus efectos actuando sobre dichas neuronas. Esto es a diferencia de los antidepresivos más antiguos, que afectan principalmente a las neuronas influidas por la serotonina.

Pero como el efecto de la ketamina persiste mucho tiempo después de abandonar el organismo, su acción no podía explicarse por el mero bloqueo de los receptores de glutamato en la superficie de las neuronas. Para ello, los científicos se centraron en el hipocampo ventral. Esta es una región del cerebro que en estudios anteriores se había asociado a los efectos antidepresivos de la ketamina. Tras mapear la expresión genética de las células de esta zona del cerebro del ratón, identificaron una subpoblación de neuronas con una firma genética característica. La ketamina había aumentado la expresión de estas neuronas de un gen llamado Kcnq2, que codifica un canal de potasio. Es decir, un túnel que se abre en la membrana celular, permitiendo el paso de iones de potasio.

A continuación, los investigadores probaron los efectos de la ketamina en combinación con un fármaco para la epilepsia, la retigabina, conocida por activar los canales de potasio en el cerebro. Cuando los fármacos se administraron juntos, los efectos antidepresivos de la ketamina aumentaron significativamente. Dado que ambos fármacos ya cuentan con la aprobación de la FDA, se abre el camino para probar su acción combinada en humanos. “Conocer en profundidad cómo funcionan los antidepresivos, podría conducir una mejor comprensión de la depresión y contribuir a mejorar los tratamientos existentes”, sintetizó Chen.

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