Científicos del CONICET identificaron un mecanismo que podría favorecer la resistencia del cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas no crece en un entorno favorable. Dentro del tumor escasean el oxígeno y los nutrientes, y los vasos sanguíneos no alcanzan para sostener con facilidad a las células malignas. Aun así, logran mantenerse vivas.

Un trabajo liderado por investigadores del CONICET identificó una de las estrategias que permite esa resistencia: las células del adenocarcinoma ductal pancreático liberan vesículas que alertan a otras células y activan la autofagia, un sistema celular que recicla componentes propios para obtener energía y materiales.

El hallazgo se publicó en la revista Scientific Reports y aporta información sobre la biología del adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP), el subtipo más frecuente de cáncer de páncreas. El estudio no propone todavía un tratamiento, pero delimita un mecanismo que podría servir para pensar blancos terapéuticos más selectivos contra un tumor con pocas opciones efectivas y diagnóstico tardío.

El ACDP representa más del 90% de los tumores pancreáticos. Su pronóstico continúa entre los más complejos de la oncología: la expectativa de vida a cinco años alcanza, en promedio, al 12% de los pacientes. Las proyecciones internacionales anticipan que hacia 2040 este tipo de cáncer ocupará el segundo lugar entre las causas de muerte oncológica a nivel mundial.

La investigación reunió a equipos del Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (IDEHU), dependiente del CONICET y de la Universidad de Buenos Aires, junto con integrantes de otras instituciones científicas. El foco estuvo puesto en un aspecto menos visible de la enfermedad: la relación entre las células tumorales y su entorno inmediato, conocido como microambiente tumoral.

“Con este trabajo buscamos comprender la biología del microambiente tumoral y saber más sobre la resistencia y adaptación de las células tumorales de ACDP a las condiciones adversas del tumor, como la falta de oxígeno y nutrientes. Y también a cómo la quimioterapia y otros fármacos les cuesta llegar a ese lugar”, explicó a Infobae la doctora María Noé García, directora del estudio e investigadora del CONICET.

El tumor convierte la escasez de nutrientes en una señal de supervivencia

La característica más distintiva del ACDP es un microambiente denso, con abundante tejido fibroso y pocos vasos sanguíneos. Según la experta, esa condición, denominada desmoplasia e hipovascularización, limita el ingreso de oxígeno, nutrientes y fármacos.

“Para una célula sana, una carencia prolongada de recursos puede derivar en daño o muerte. Para muchas células tumorales pancreáticas, en cambio, ese desafío activa respuestas que favorecen su permanencia”, afirmó García.

Entre ellas aparece la autofagia, un proceso natural presente en las células. El término proviene del griego y alude a la idea de “comerse a sí mismo”. A través de este mecanismo, la célula identifica partes de su propia estructura, las degrada y reutiliza sus componentes. Así consigue energía y materia prima en momentos de escasez o elimina elementos que podrían dañarla.

La autofagia cumple funciones necesarias en numerosos tejidos. Por eso, bloquearla de manera general puede producir efectos no deseados. Sin embargo, las células cancerosas pueden aprovecharla para tolerar condiciones que limitarían el crecimiento de otros tipos celulares, entre ellas la privación de nutrientes, la baja disponibilidad de oxígeno y la exposición a agentes de quimioterapia.

“Una célula tumoral es capaz de beneficiarse de este proceso para hacer frente a situaciones de estrés, incluyendo a los agentes quimioterapéuticos, o como en este caso, a un contexto limitante de oxígeno y nutrientes característico del microambiente tumoral pancreático”, señaló Daniel Grasso, primer autor del trabajo e investigador del IDEHU.

La novedad del estudio consiste en que esa respuesta no queda limitada a la célula que atraviesa la escasez. Los experimentos con líneas celulares de ACDP mostraron que las células sometidas a falta de nutrientes liberan vesículas extracelulares pequeñas. Se trata de partículas rodeadas por membranas que transportan sustancias y señales hacia otras células.

En este caso, las vesículas funcionaron como mensajeros. Cuando llegaron a células vecinas que contaban con un medio rico en nutrientes, también indujeron la autofagia. Es decir, una célula que aún no enfrentaba la carencia recibió una advertencia molecular y activó por anticipado un programa de adaptación.

Los investigadores observaron que la capacidad de inducir autofagia no correspondía a cualquier vesícula. El efecto apareció en una subpoblación marcada por la presencia conjunta de las proteínas CD63 y CD81 en su membrana. El trabajo también identificó la participación de CD9 durante la reorganización inicial de estas estructuras dentro de la célula sometida a inanición.

La diferencia resulta relevante porque las células tumorales secretan vesículas en forma constante. El estudio indica que, ante la falta de nutrientes, no solo cambia la cantidad de partículas liberadas: cambia sobre todo su composición y su capacidad de transmitir una respuesta biológica concreta. Después de una hora de recuperación nutricional, la liberación de vesículas volvió a niveles basales, aunque las vesículas producidas durante el período de carencia conservaron el poder de activar la autofagia.

Ese dato sugiere una separación entre número y función. Una célula puede volver a producir una cantidad habitual de vesículas, pero aquellas generadas bajo estrés mantienen una “carga” que afecta el comportamiento de las células receptoras. La comunicación intercelular, por lo tanto, aporta una dimensión adicional a la adaptación tumoral.

La proteína FOXO3a y KRAS aparecen como piezas centrales del mecanismo

Una vez que las vesículas llegan a las células vecinas, se activa una proteína llamada FOXO3a. Esta molécula actúa dentro de la célula y puede llegar al núcleo, donde regula genes vinculados con la autofagia. El estudio mostró que la vía de FOXO3a participa, al menos en parte, en la respuesta provocada por las vesículas liberadas durante la inanición.

El alcance de la señal tampoco quedó restringido a las células malignas. Las vesículas CD63/CD81 positivas indujeron autofagia en células pancreáticas no tumorales. Esa observación permite pensar que el tumor puede modificar el comportamiento de tejidos cercanos y establecer una red de adaptación que excede a las células cancerosas consideradas de forma aislada.

La investigación puso atención, además, en el oncogén KRAS, una de las alteraciones genéticas más frecuentes del cáncer de páncreas. Más del 90% de los procesos de formación de estos tumores se asocia con mutaciones en ese gen. Los autores compararon vesículas de líneas celulares con KRAS alterado frente a otras sin esa modificación.

“En nuestro trabajo comprobamos que las vesículas extracelulares de las líneas de células del tumor estudiado con el oncogen KRAS, inducen la autofagia a otras células del tumor y del tejido pancreático no tumoral, pero esto mismo no ocurre con las vesículas provenientes de líneas celulares de cáncer pancreáticas que no poseen alteración en este gen”, indicó García.

La relación entre KRAS y las vesículas abre preguntas sobre el origen del mecanismo. Si la mutación influye en la producción de señales que permiten tolerar el estrés metabólico, podría intervenir desde etapas tempranas del desarrollo tumoral y sostener la enfermedad una vez establecida. También plantea la necesidad de estudiar si otros oncogenes pueden activar vías de comunicación comparables en otros tipos de cáncer.

Los resultados no habilitan aún la aplicación clínica de un inhibidor de autofagia o de vesículas extracelulares en pacientes con cáncer de páncreas. La cautela tiene una razón precisa: la autofagia resulta indispensable para el funcionamiento de células y tejidos sanos. Una intervención que la bloquee sin discriminación podría producir consecuencias contrarias a las buscadas.

“Aún estamos lejos de considerar la inhibición de la autofagia como opción terapéutica para debilitar al tumor. Si bien la modulación de la autofagia en otras patologías como tratamiento adyuvante ha mostrado algunos resultados positivos, la autofagia posee papeles fundamentales para la vida celular de la mayoría de los tejidos, pudiendo resultar incluso en efectos opuestos a lo esperado”, sostuvo Grasso.

Por ese motivo, el trabajo dirige la atención hacia la selectividad. La identificación de vesículas con las marcas CD63 y CD81 podría ofrecer una oportunidad para estudiar intervenciones dirigidas a la comunicación entre las células tumorales, sin bloquear de forma amplia el sistema de reciclaje celular en todo el organismo.

“Se necesita una nueva generación de fármacos moduladores de la autofagia con selectividad y especificidad aumentada. Sin embargo, desde otro punto de vista, es posible pensar la modulación de la comunicación intercelular mediada por las vesículas extracelulares, convirtiéndose éstas en potenciales nuevos blancos terapéuticos”, puntualizó García.

El equipo incluyó a Maximiliano A. Díaz, Laura Sobrado, Valentín Yzetta, Marcela A. Cucher, María L. Cerutti, Daniela L. Papademetrio y Elida Álvarez. También participaron integrantes del Grupo Argentino de Vesículas Extracelulares, el Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas, la Universidad Nacional de San Martín y otras áreas de la Universidad de Buenos Aires.

La continuidad de esta línea de investigación con material humano en los próximos meses, buscará precisar qué componentes transportan estas vesículas y de qué manera pueden interferirse sus señales sin afectar las funciones esenciales de las células sanas.