Un gen defectuoso en el sistema inmunitario podría ser la clave oculta detrás de una enfermedad pulmonar sin cura

Una investigación publicada en Science Translational Medicine identificó un vínculo entre el receptor inmunitario TLR5, que actúa como sensor de bacterias en la primera línea de defensa del organismo, el microbioma pulmonar y la fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad crónica y progresiva cuya causa sigue sin esclarecerse y que deja cicatrices permanentes en los pulmones, informó el portal científico Science X.

El hallazgo apunta a que una variante defectuosa de ese gen puede alterar el equilibrio bacteriano en los pulmones y favorecer el proceso de cicatrización —la acumulación de tejido fibroso que endurece el pulmón e impide su funcionamiento normal— que dificulta cada vez más la respiración.

El estudio, conducido por Yosuke Sakamachi y colaboradores del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental de Estados Unidos, analizó ADN de miles de personas con y sin fibrosis pulmonar idiopática para determinar si las mutaciones en el gen TLR5 estaban asociadas con la enfermedad. Los investigadores eliminaron genéticamente ese receptor en ratones y secuenciaron ADN bacteriano de pulmones humanos y de ratón para observar cómo su ausencia modificaba el microbioma pulmonar.

El trabajo determinó que las personas con una variación específica del gen, el polimorfismo rs5744168, una variante que interrumpe prematuramente la producción de la proteína, tenían más probabilidades de desarrollar fibrosis pulmonar idiopática. En ratones, la falta del receptor se asoció con mayor cicatrización pulmonar, más pérdida de peso y menor supervivencia tras una lesión en el pulmón.

Qué es la fibrosis pulmonar idiopática y cómo afecta al pulmón

La fibrosis pulmonar idiopática, también conocida como IPF, afecta el tejido delicado que rodea a los alvéolos, las pequeñas estructuras profundas del pulmón donde se intercambia oxígeno con la sangre. A medida que ese tejido se engrosa y endurece, la cicatrización permanente dificulta la respiración y limita el aporte de oxígeno al cerebro y a otros órganos, explicó el portal. Hasta el momento, el trasplante de pulmón es la única opción curativa disponible para quienes la padecen.

Los científicos ya sabían que la disbiosis pulmonar —el desequilibrio en la comunidad bacteriana que reside en los pulmones— está vinculada con la progresión y la mortalidad de la IPF, y que en ratones aparece antes de que se desarrolle la fibrosis. También se habían relacionado variantes genéticas como MUC5B, implicadas en la eliminación de moco y en la defensa de los pulmones, con factores de riesgo de la enfermedad. Mientras tanto, el papel de los receptores inmunitarios innatos como TLR5 en la IPF no había sido esclarecido hasta que el estudio abordó la pregunta directamente.

En humanos y ratones con deficiencia de TLR5, los investigadores observaron un microbioma pulmonar alterado, con menor diversidad bacteriana y un aumento de proteobacterias, un grupo de bacterias que, en exceso, se asocia con procesos inflamatorios y daño tisular. Ese patrón, de acuerdo con el portal, sugiere que el receptor ayuda a mantener el equilibrio de la comunidad bacteriana que vive en los pulmones.

Antibióticos y trasplante bacteriano: experimentos en ratones

El trabajo también identificó que, cuando se administraron antibióticos a los ratones, los animales no desarrollaron una cicatrización pulmonar grave. Además, la administración de un agonista sintético de flagelina —una molécula que activa artificialmente el TLR5— protegió a los ratones contra el desarrollo de fibrosis a través de la modulación del microbioma pulmonar: el receptor indujo la expresión de genes antimicrobianos en el tejido pulmonar y redujo la disbiosis tras una lesión.

Por su parte, restaurar la diversidad y el equilibrio bacterianos mediante trasplante de microbiota fecal —un procedimiento que introduce bacterias de un donante sano para restablecer el equilibrio microbiano— produjo resultados positivos, como la recuperación de la función protectora del TLR5.

Ese resultado refuerza la hipótesis de que TLR5 protege frente a la fibrosis pulmonar a través de su influencia sobre el microbioma del pulmón. Para los investigadores, el hallazgo plantea posibles terapias para pacientes con IPF, aunque los próximos estudios deberán identificar qué bacterias concretas participan y por qué mecanismos TLR5 modela ese ecosistema microbiano.

El microbioma no se limita al intestino: los pulmones también albergan bacterias, y alteraciones en esa comunidad pueden aumentar la probabilidad de desarrollar enfermedades pulmonares.