La acción de hormonas masculinas explica el mayor riesgo de un tumor cerebral infantil agresivo en varones

Un estudio reciente publicado en la revista científica Nature identificó la señalización de andrógenos —un proceso por el cual las hormonas masculinas como la testosterona activan mecanismos celulares— como el factor principal detrás de la mayor incidencia y peor pronóstico del ependimoma tipo A de fosa posterior (PFA), un tumor cerebral infantil que afecta principalmente a varones y carece de tratamiento eficaz.

El PFA suele diagnosticarse en niños de apenas tres años de edad, cuando el cerebro es especialmente vulnerable. Se trata de un tumor que presenta una tasa de supervivencia libre de progresión a cinco años de 50%, la más baja entre los tumores cerebrales infantiles. Esta baja supervivencia se debe, en parte, a que estos tumores casi nunca presentan mutaciones genéticas que puedan ser atacadas con medicamentos específicos.

A diferencia de otros cánceres infantiles, este tumor rara vez muestra alteraciones genéticas claras, salvo excepciones poco frecuentes. Además, su perfil molecular especial —como la hipermetilación de ciertas regiones del ADN y la actividad de la proteína EZHIP— hace que resulten aún más difíciles de tratar con terapias convencionales.

El hallazgo explica tanto el sesgo de sexo en esta enfermedad como la posibilidad de emplear terapias anti-androgénicas como estrategia clínica para un cáncer actualmente sin alternativas efectivas.

Cómo afectan los andrógenos la maduración cerebral y el riesgo de PFA

La investigación partió de la observación de que la jerarquía celular de los PFA es menos diferenciada en varones que en niñas. Estudios en tejidos humanos mostraron que los progenitores gliogénicos, un tipo de célula embrionaria presente en estos tumores, tienden a permanecer en un estado menos desarrollado en los casos masculinos.

Para investigar la causa de esta diferencia y aislar el efecto hormonal del genético, los científicos recurrieron a experimentos en ratones y utilizaron el modelo de “cuatro genotipos centrales”. Este modelo permite distinguir el impacto de los andrógenos de las diferencias cromosómicas (XX o XY).

Los resultados demostraron que la presencia de testículos —y, por tanto, de andrógenos— determina que los progenitores del encéfalo posterior exhiban un menor grado de maduración y una mayor proliferación celular, independientemente del sexo cromosómico.

Esta inhibición de la diferenciación inducida por andrógenos explica la mayor vulnerabilidad de los varones al desarrollo de PFA y su evolución más desfavorable, según la publicación científica. Los análisis de expresión génica y enriquecimiento de rutas celulares confirmaron que los andrógenos inhiben la diferenciación glial y promueven la proliferación en las etapas críticas del desarrollo embrionario.

El potencial terapéutico del bloqueo androgénico en PFA

A nivel experimental, los investigadores confirmaron que la señalización a través del receptor de andrógenos potencia tanto el crecimiento como las características de células madre de las células PFA, en líneas celulares derivadas de niños y niñas. La exposición a testosterona incrementó de modo significativo la capacidad de formación de clones y la proliferación de células PFA, mientras que los estrógenos y la progesterona no ejercieron efecto alguno.

El tratamiento de las células tumorales con inhibidores del receptor androgénico, como enzalutamida o el degradador MTX-23, redujo notablemente el crecimiento y el potencial de autorrenovación de las células PFA. Esta respuesta no se observó en otros subtipos de tumores cerebrales infantiles, como los ependimomas supratentoriales o los gliomas difusos de línea media con mutación K27M, lo que señala la especificidad del mecanismo en PFA.

El estudio destaca que las células PFA presentan niveles de receptor androgénico superiores a los de otros subtipos de ependimoma, lo que podría explicar su sensibilidad diferencial a la manipulación hormonal. Además, hipermetilación de regiones CpG y la actividad de proteínas como EZHIP son características moleculares distintivas de los tumores PFA, lo que refuerza su especificidad biológica y contribuye a la dificultad para encontrar tratamientos efectivos.

El bloqueo androgénico podría aportar una vía terapéutica basada en evidencia para estos pacientes. Los autores subrayan que, ante la ausencia de tratamientos dirigidos efectivos y la falta de mutaciones accionables, el inicio de ensayos clínicos con bloqueo androgénico merece consideración, aunque requiere máxima prudencia dado el contexto pediátrico.

El entorno hormonal y su influencia en el riesgo y pronóstico del PFA

Otros datos del estudio aportan contexto sobre la cronología y las diferencias de sexo. Los autores señalan que el aumento de andrógenos durante la vida fetal masculina podría retrasar la maduración de los linajes gliales, extendiendo la ventana de susceptibilidad a transformaciones malignas.

Además, el pico neonatal de andrógenos en los primeros tres años de vida coincide con la incidencia máxima del tumor, lo que sugiere que el incremento hormonal durante esta etapa favorece tanto el crecimiento como el estancamiento en la diferenciación de las células PFA.

En este contexto, debido a la ausencia de mutaciones somáticas claras en PFA, la diana terapéutica basada en andrógenos representa una oportunidad especialmente prometedora. Los autores consideran justificado el inicio de ensayos clínicos de bloqueo androgénico en el contexto pediátrico, aunque subrayan la necesidad de extremar la precaución dada la población infantil afectada.

La evidencia reunida, desde el perfil molecular hasta la respuesta a fármacos dirigidos, sitúa por primera vez el sistema androgénico como eje en la patogénesis y el pronóstico del ependimoma tipo A de fosa posterior.