Científicos argentinos realizaron una prueba exitosa contra el cáncer en tejido humano

Desde hace ya muchos años el doctor Gabriel Rabinovich viene trabajando con la proteína Galectina-1 (Gal-1), la misma que formó parte de su tesis doctoral. En el año 2014, participó de la publicación de un trabajo en la tapa de la prestigiosa revista científica Cell, en el que se demostró en modelos experimentales de cáncer que, esta proteína servía para mantener vivos a los tumores ante bloqueos de crecimiento efectuados en terapias angiogénicas.

En sus experimentos con ratones, Rabinovich, junto al doctor Diego Croci y sus colaboradores del Conicet en el Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), lograron bloquear la Gal-1 y evitar que los tumores crecieran. Siete años más tarde, pudieron comprobar los mismos resultados en tejido humano. Y ese trabajo fue publicado ahora en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), saldando una vieja deuda del avance científico para ser aplicado en humanos.

“Lo que detectamos fue que esa proteína –la galectina– estaba muy incrementada en los tumores. Nos preguntamos para qué podía servirles. Y lo que vimos es que esa proteína mataba nuestras defensas y desaparecían los linfocitos. ¿Para qué nos servía esa proteína que mata las células que defienden nuestro organismo? Nuestra hipótesis era que se trataba de un mecanismo de escape o de contraataque del tumor”, había dicho Rabinovich a Infobae tiempo atrás.

Y agregó: “Recordemos que todos tenemos un sistema inmunológico y que hay células que circulan por nuestro organismo, denominadas “células dendríticas”, que van censando el peligro y dan la orden para que los linfocitos nos defiendan de los virus que nos atacan, como el de la gripe en el pulmón o un virus gastrointestinal. Finalmente, pudimos demostrar que nuestra hipótesis era correcta. Cuando el linfocito T –un tipo de linfocito que actúa contra tumores o virus– se encuentra activado, el tumor empieza a activar la galectina para matarlo o paralizarlo”.

El nuevo trabajo demostró, a partir de muestras de pacientes con melanoma, que efectivamente ante el bloqueo de una proteína llamada Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), Gal-1 puede promover la angiogénesis a través de la interacción con el receptor VEGFR2.

Pero el artículo publicado presenta otra novedad científica. Se trata del desarrollo de un nuevo anticuerpo monoclonal humano anti-Gal-1 que permitió, en modelos celulares in vitro, inhibir la angiogénesis gatillada por el plasma de pacientes oncológicos tratados con el agente antiangiogénico bevacizumab (anti-VEGF).

El estudio, protagonizado por los doctores Nadia Bannoud, Juan Carlos Stupirski y Alejandro Cagnoni, fue posible gracias a que los científicos tuvieron acceso a muestras de plasma de pacientes con melanoma avanzado que participaron de un ensayo clínico de Fase III, en el que se pusieron a prueba los resultados de la administración de bevacizumab. El ensayo clínico multicéntrico, llamado AVAST-M, fue realizado en el Reino Unido y las 189 muestras que recibieron los científicos argentinos a doble ciego corresponden o bien a pacientes tratados progresivamente con bevacizumab o bien al grupo observacional que no recibió dicho tratamiento. Incluso recibieron muestras de pacientes que fallecieron al momento de ser analizadas.

“Nosotros recibimos las muestras sin saber a qué grupo de pacientes pertenecían y cuantificamos la cantidad de Gal-1 que había presente en el plasma. Solo después de este primer paso y al enviar los resultados al Reino Unido, pudimos saber a qué grupo correspondía cada muestra y, en el caso de quienes habían sido tratados con bevacizumab, a qué etapa de la terapia correspondían”, cuenta Stupirski.

De este modo, se pudo establecer que no solamente la expresión de Gal-1 aumentaba en los pacientes tratados con bevacizumab a medida que avanzaba el tratamiento, sino también que, dentro de este grupo, pero no así en el observacional, el incremento de Gal-1 en el tiempo era indicador de un mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad y de muerte. “Estos resultados nos permitieron determinar que las variaciones en la expresión de Gal-1 en pacientes tratados con un antiangiogénico sirven como biomarcador del resultado de la terapia”, señaló Rabinovich, director del Laboratorio de Glicomedicina del IBYME, que corroboró que Gal-1 era efectivamente el agente causal de mantener la angiogénesis (crecimiento) en los tumores.

“Pero también demostramos que este proceso de formación de vasos se puede inhibir mediante el bloqueo de Gal-1 con un anticuerpo monoclonal desarrollado por el equipo, que también se presenta en este trabajo”, explicó Nadia Bannoud, científica del Instituto de Histología y Embriología de Mendoza “Dr. Mario H. Burgos” (IHEM, CONICET-UNCUYO) y también primera autora del trabajo, quien bajo la dirección de Croci fue la responsable de llevar adelante estos ensayos funcionales.

“Nosotros habíamos demostrado en el artículo en Cell que el bloquear Gal-1 podía ser relevante terapéuticamente. Si bien aún no hicimos ensayos clínicos, en este estudio pudimos mostrar el desarrollo de un nuevo anticuerpo monoclonal para bloquear Gal-1, que se pude usar en humanos y que funciona para bloquear los efectos pro-angiogénicos de la Gal-1 presente en el plasma de pacientes tratados con bevacizumab. Entonces, por un lado, este trabajo viene a confirmar la hipótesis, ya vista en modelos experimentales, de que Gal-1 activa mecanismos de resistencia frente a las terapias antiangiogénicas y, por otro, presenta una potencial terapia para dar respuesta a este problema”, afirma Croci, investigador del CONICET en el IHEM.

El responsable de la caracterización del anticuerpo monoclonal anti-Gal-1 fue Alejandro Cagnoni, investigador del CONICET en el IBYME y también primer coautor del trabajo. “Lo que yo destaco de este trabajo es que pudimos desarrollar un anticuerpo monoclonal para neutralizar Gal-1 totalmente humano, que está pensado para poder ser usado en pacientes”, señala Cagnoni. Participaron activamente en el diseño de este nuevo anticuerpo: Pablo Hockl, profesional principal de CONICET y Juan Manuel Pérez Saez, investigador Consejo en el IBYME. El anticuerpo fue caracterizado tanto a nivel bioquímico como funcional. Por un lado, se caracterizó su afinidad y capacidad neutralizante, es decir qué tan bueno es el anticuerpo para evitar la unión de Gal-1 a sus ligandos. Por otro lado, se verificó el grado de especificidad del anticuerpo, lo que significa que tiene la capacidad de reconocer a Gal-1 pero no a otras proteínas, incluidas otras galectinas. Este anticuerpo monoclonal es un fármaco o medicamento, no químico sino biológico que en los ratones hizo debilitar al cáncer que portaban, ya que inhibió el crecimiento del mismo. Este mismo fármaco es el que deberán probar en pacientes vivos (no muestras enviadas) en un ensayo clínico de Fase III.

De manera reciente y en forma casi simultánea a la publicación del trabajo de PNAS, Rabinovich, junto a Cagnoni, Croci y Karina Mariño, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Glicómica Funcional y Molecular del IBYME, publicaron en la prestigiosa revista Nature Reviews Drug Discovery una revisión crítica del estado de situación de diferentes desarrollos farmacológicos que apuntan a tratar tumores y fibrosis mediante el bloqueo de diferentes galectinas. El estudio se focaliza en desarrollos que apuntan a bloquear Gal-1, Gal-3 y Gal-9 y que se encuentran en estadios pre-clínicos o clínicos.

“Las galectinas son proteínas que se unen a azúcares y todo lo que tiene que ver con este campo de estudio en el contexto de la medicina, lo que se conoce como glicomedicina, estaba un poco atrasado respecto de otras áreas de estudio, pero en los últimos años todo el trabajo básico y traslacional que se venía haciendo se cristalizó en el diseño de nuevas terapias basadas en compuestos que apuntan a inhibir la acción de las galectinas. Particularmente, en esta revisión nosotros nos ocupamos sólo de cáncer y fibrosis, pero en realidad la aplicación potencial es enorme, porque la función de las galectinas en diferentes patologías es muy significativa”, explica Mariño, primera autora del artículo.

Mariño destaca que, en el caso de los tumores, las terapias que se están probando están muy orientadas a la función de las galectinas en la resistencia a inmunoterapias, y por eso muchos inhibidores se están testeando en combinación con otros tratamientos ya existentes. “Esperamos que el anticuerpo anti-Gal 1 que presentamos el trabajo de PNAS pueda llegar a testearse en ensayos clínicos pronto”, afirma esperanzada Mariño.

En la revisión, se distinguen diferentes tipos de compuestos que se están probando para tratar de bloquear a las galectinas. Uno de estos tipos de compuestos son los llamados polisacáridos naturales, que por tener azúcares en su estructura logran unirse a las galectinas y bloquearlas. Pero el problema de estos compuestos, de acuerdo a los autores, es su menor selectividad, por lo que pueden reconocer diferentes galectinas y no sólo a aquella que se quiere bloquear en forma puntual.

Por otro lado, también se están poniendo a prueba glicanos sintetizados químicamente, que demandan un gran esfuerzo en su producción y pueden reconocer varias galectinas, aunque con diferente afinidad. Un tercer grupo son los agentes peptídicos, fragmentos de proteínas que se unen también a las galectinas y que pueden llegar a regular procesos de angiogénesis.

Los avances científicos no se detienen y ahora van por más pruebas en humanos. Tal vez sea hora de demostrar en pacientes el éxito del nuevo medicamento en humanos que padecen un tumor.

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