Por qué la iniciativa Brain Project es un hito en la neurociencia

Una excelente noticia dieron recientemente un grupo de científicos internacionales al presentar el atlas más grande de células cerebrales humanas realizado hasta el momento: se trata de un mapa de la composición genética, celular y estructural del cerebro humano y del cerebro de primates no humanos.

Los estudios son fruto del trabajo de los científicos en la llamada Iniciativa BRAIN (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, en español Investigación del cerebro mediante el avance de neurotecnologías innovadoras) y la Red de Censo Celular (Cell Census Network, BICCN), un grupo de 10 institutos y centros de Estados Unidos y Europa que desde 2014 ha estado trabajando en la caracterización de los tipos celulares, y sus funciones, en los cerebros de humanos, de primates no humanos y de roedores. Sus objetivos son generar, mapear y compartir estos datos con la comunidad.

El trabajo, publicado en un paquete de 24 artículos en Science, Science Advances y Science Translational Medicine, ayudará al estudio de las enfermedades, la cognición y lo que nos hace humanos, entre otras cosas, dijeron los autores.

¿Por qué es importante esta investigación, que incluso se la compara con el Proyecto Genoma, que mapeó y secuenció el genoma humano por primera vez?

Infobae consultó a cinco expertos para conocer los alcances de este hito de la neurociencia: la doctora Lucía Schottlaender, médica neuróloga y directora científica del Instituto de Medicina Genómica del Hospital Universitario Austral; el doctor Marcos Fernández Suárez, médico neurólogo, especialista en Neurología Cognitiva en FLENI, de FASALUD Psiquiatría y Psicología, Chile; el doctor Gustavo Sevlever, director del Departamento de Docencia e Investigación de Fleni y los doctores Hernán Pavón del Servicio de Neurología del Hospital Alemán y Alejandro Caride, Jefe del Instituto de Neurociencias de la misma institución.

Para la doctora Lucía Schottlaender, “la magnitud del proyecto Brain Initiative es comparable al proyecto genoma humano por la dimensión de las investigaciones, los potenciales usos traslacionales y el libre acceso a los datos para promover la colaboración científica”.

Por su parte, el doctor Marcos Fernández Suárez, desde Chile, expresó a Infobae que en comparación con la secuenciación del genoma humano, este trabajo es de una magnitud similar o tal vez superior: “Estamos hablando de épocas diferentes en las que se desarrollaron estos proyectos de investigación y ahora se dispone de muchos más medios tecnológicos y que probablemente no podrían haber hecho este trabajo sin el conocimiento previo del genoma humano. Pero sí, tiene una magnitud enorme no solo por la cantidad de científicos involucrados sino por lo detallado de sus descripciones”.

El doctor Gustavo Sevlever explicó que este proyecto es enormemente importante para la comunidad neurocientífica: “Si se lo quiere comparar con la secuenciación del genoma humano, la magnitud de este proyecto es mucho más compleja. Este proyecto está lidiando con un órgano que tiene 86.000 millones de neuronas, otro tanto de células no neuronales y cuatrillones de conexiones. O sea, la complejidad es muchísimo mayor y, por otra parte, recién estamos empezando a entender esta complejidad”.

A su vez, el doctor Hernán Pavón, expresó a Infobae que la comparación con la secuenciación del genoma humano puede ser lógica en términos de volumen de trabajo y del hecho de un trabajo colaborativo a gran escala. “Sin embargo, la aplicabilidad directa de este descubrimiento todavía no es tan inmediata, aunque sin dudas que abre la puerta al tratamiento de algunas enfermedades neurológicas de alta prevalencia y a la comprensión de los mecanismos de producción de muchas patologías”, dijo.

“A pesar de la euforia por los nuevos resultados generados con tecnologías de secuenciación a gran escala, no nos darán todas las respuestas”, resumió a Veja Marcos R. Costa, doctor en Neurociencias y profesor del Brain Institute, de la Universidad Federal de Rio Grande do Sur Norte (UFRN). “Aún será necesaria mucha neurociencia antes de que podamos, quizás algún día, comprender a nivel celular y molecular cómo el cerebro codifica la información”, afirmó el médico.

Para el doctor Alejandro Caride, “la Iniciativa Brain en conjunto con Cell Census Network es muy importante porque “caracterizaron tipos celulares de la corteza cerebral en humanos y en primates, junto con un atlas del transcriptoma” (filamentos del ARN, que copian al ADN para secuenciar la síntesis de una proteína) y el estudio de la epigenómica (proteínas del medio que influyen sobre los interruptores de copia del genoma)”.

Y citó el ejemplo del estudio de Kimberly Siletti, una neurocientífica del Centro Médico Universitario de Utrecht en los Países Bajos, “que pudo realizar un atlas del transcriptoma, al secuenciar ARN de 3.000.000 de células de 106 lugares del cerebro humano. Esto permitió documentar 461 categorías de más de 3000 subtipos celulares. Todas las células cerebrales humanas contienen la misma secuencia de ADN, pero cada tipo celular posee un transcriptoma propio, que confiere sus características y su red sináptica. Este consorcio está trabajando en identificar los interruptores que activan o bloquean la expresión genética y su relación con la epigenómica”.

Caride también citó el trabajo de Bing Ren, biólogo molecular de la Universidad de California en San Diego, que analizó 1.100.000 células de 42 regiones para generar un mapa de los interruptores genéticos en diferentes tipos celulares, lo que le permitió identificar 107 subtipos. “Asimismo con el advenimiento de la inteligencia artificial se intenta predecir cómo determinadas variaciones en la secuencia del ADN puede influir en la regulación génica y favorecer el desarrollo de enfermedades”, expresó el médico.

Fernández Suárez señaló que es importante recordar que el primer neurocientífico que describió las células cerebrales en detalle fue Santiago Ramón y Cajal que era un médico militar español, quien junto a Camillo Golgi, que era un médico italiano, recibieron el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1906 por este trabajo: “Lo que realizaron prodigiosamente estos investigadores fue, con un microscopio y técnicas de tinción y dibujo, describir las células cerebrales: cómo se coloreaban, su forma, su estructura y su ubicación. Pero lo que intentaron realizar y lograron con éxito los investigadores de BRAIN es un paso más allá porque uno puede conocer algo a través de su forma o su aspecto pero es mucho más rico hacerlo a través de su acción, de su función y cómo se comporta ese objeto de estudio”.

Y agregó: “Lo novedoso de este estudio es que se buscó describir en humanos, en primates no humanos y en roedores, cómo se comportan esas células en la medida en que expresan su ADN. Todas las células tienen el mismo ADN, pero lo que hace diferente una célula muscular, una de la piel y una del cerebro es cómo expresan ese ADN y en qué orden ese ADN se va desenvolviendo y manifestando su código”.

Y sumó una comparación para demostrar la importancia del estudio: “Imaginemos que hay una orquesta donde están todos los músicos sentados con sus instrumentos. Uno puede ver dónde están los violines, los instrumentos de viento, los de percusión, los pianos, cuántos músicos son. Eso lo hicieron hace más de 100 años Ramón y Cajal y Golgi. Obviamente, que a lo largo del siglo XX se describieron a las células cerebrales con propiedades químicas y otras características”.

Completó Fernández Suárez: “Pero lo que hicieron hoy estos científicos es tratar de describir en qué forma se desarrolla la melodía de esta obra musical que es el desarrollo del cerebro. O sea, qué instrumento entra primero, qué notas se tocan, en qué orden, cómo se ensambla la armonía. Y no sólo lo hicieron en el cerebro humano adulto, sino que también buscaron las diferencias con los cerebros de primates no humanos y de roedores, con lo cual pudieron establecer qué áreas del cerebro, qué grupos de neuronas y qué organización tienen esas neuronas, que tal vez hacen diferentes a las funciones intelectuales, las funciones mentales superiores entre distintas especies”.

Los investigadores han caracterizado en BRAIN más de 3.000 tipos de células del cerebro humano, lo que ha revelado características que distinguen a los humanos de otros primates. Los científicos prevén que la identificación de células cerebrales con tanto detalle permitirá señalar los tipos celulares más afectados por mutaciones específicas que provocan enfermedades neurológicas.

En relación a este tema, la opinión de la doctora Schottlaender es que conocer la composición cerebral a nivel celular y molecular permite comprender la funcionalidad de cada molécula humana en la salud y es el primer paso hacia el desarrollo de blancos terapéuticos en la enfermedad.

“En el pasado, la principal fuente de conocimiento médico se basaba en modelos de enfermedad; sin embargo proyectos como Genoma Humano en medicina genómica y BRAIN Initiative en neurociencias, son estrategias de estudio libres de hipótesis con el objetivo de generar conocimiento que, por un lado, es de una precisión y especificidad a nivel celular y molecular inéditos, pero a la vez permiten desafiar su estudio con hipótesis e investigaciones de lo más diversas de las cuales tal vez hoy todavía no somos capaces de tomar dimensión”, destacó la neuróloga.

Por su parte, Fernández Suárez explicó que existe una brecha enorme entre el conocimiento del cerebro y la manifestación de gran número de enfermedades, en especial los trastornos del neurodesarrollo y las enfermedades neurodegenerativas que siguen siendo una incógnita. “Cuando una persona sufre algún trastorno en este sentido o una enfermedad de tipo psiquiátrico, las imágenes habituales, como las resonancias magnéticas, incluso las más avanzadas como los electroencefalogramas o mapeos cerebrales, no evidencian una alteración, y son las manifestaciones, los síntomas, y la historia del paciente las que siguen siendo la guía principal para el diagnóstico y el tratamiento”, dijo Suárez.

El médico señaló: “Puede ser determinante conocer qué genes y qué moléculas expresadas en el cerebro determinan que una neurona evolucione y se desarrolle en un sentido y no en otro, que ciertos grupos de neuronas estén conectados de una manera y no de otra. Claramente, esto establece un escalón en el cual pueden pisar más sólidamente, empezar a tomar esta información y profundizar en las investigaciones”.

Para el doctor Hernán Pavón: “Seguramente el descubrimiento de nuevos tipos de células cerebrales permitirá un mejor conocimiento de los mecanismos de producción de enfermedades. Se está avanzando mucho en el papel que juegan las células de sostén (células de la glía) en el desarrollo de enfermedades neurológicas”.

Para el doctor Sevlever, “el cerebro es como varios órganos dentro de uno solo y los tipos celulares diferentes tienen funciones distintas que son esenciales como el movimiento, el pensamiento, la memoria, el lenguaje, el razonamiento, etc. Además, desde el punto de vista patológico, poseen sensibilidades o vulnerabilidades diferentes a distintas enfermedades. Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson afecta a las células dopaminérgicas; la enfermedad de Alzheimer a las neuronas corticales, empezando por el área entorrinal, y otras patologías que tienen lugares específicos de comienzo que son los que definen la clínica y la manera que conocemos estas enfermedades”, indicó el médico.

Y agregó: “Otro descubrimiento que han realizado estos científicos tiene que ver con el desarrollo, con la explicación acerca de las áreas mutacionales que nos convierten en humanos porque comparan un atlas del cerebro de animales, de mamíferos y de ratones con el atlas del cerebro humano y dan cuenta de algo que ya conocíamos pero que es distinto. Y que tiene que ver con la corteza cerebral, las capas más superficiales externas que son enormemente evolucionadas y que probablemente han sido objeto de distintas mutaciones que nos convirtieron en humanos y nos diferencian de los animales.

Para la doctora Schottlaender conocer estos datos del cerebro humano pueden producir avances en el tratamiento de enfermedades mentales como la esquizofrenia o Alzheimer así como su prevención. “Pienso que BRAIN Initiative se está consolidando como una herramienta para comprender la biología celular y molecular del cerebro y esto definitivamente es un gran paso para el desarrollo de terapéuticas de precisión para las enfermedades neurológicas”, afirmó.

Para el doctor Fernández Suárez, las ventajas de conocer estos datos sobre el ser humano se dan a muchos niveles: “No solo desde el conocimiento como especies, sino también en la salud, lo que va a permitir determinar en qué orden los genes se expresan de manera tal vez anormal y provocando enfermedades”.

Y sumó: “Yo creo que también puede tener impacto en el desarrollo tecnológico, porque existe una corriente en lo que es la informática, la electrónica, donde se está intentando reproducir de alguna manera la estructura cerebral por medios artificiales, es decir, copiar nuestro hardware para hacer cerebros artificiales. Y en la medida en que se conozca en más detalle cómo se conectan las neuronas, por qué difieren, también va a avanzar la tecnología y, probablemente, en no muchos años veamos una convergencia entre la biología y la tecnología informática y electrónica, en el sentido de cosas que ya se están trabajando como implantar dispositivos electrónicos en tejidos del sistema nervioso o tratar de interpretar las señales del cerebro a través de dispositivos y de obtener respuestas automáticas a través de los dispositivos externos”.

Además, el médico señaló que si se conoce la secuencia de expresión de los genes, en qué orden se manifiestan, “uno podría llegar a ser más exitoso para obtener tejidos artificiales, es decir, células del sistema nervioso de manera artificial, y que puedan suplir o compensar a las células dañadas. Se ha intentado muchas veces, y se sigue intentando, implantar células madre en el encéfalo, en el cerebro, por ejemplo en enfermedades como el Parkinson o enfermedades de las neuronas motoras y el éxito nunca fue muy importante. Ahora, si uno conoce la secuencia en la que estos genes se expresan, y lo que determina que una neurona evolucione en un sentido y no en otro, claramente va a permitir manipular más eficientemente esas células madre para que lleguen a cumplir el rol que uno desea que cumplan”.

Estos hallazgos pueden ayudar a obtener avances en el tratamiento de enfermedades mentales como la esquizofrenia y el alzheimer, señaló Fernández Suárez “y probablemente también en trastornos del espectro autista, por déficit de atención e hiperactividad, tal vez en enfermedad bipolar y otros trastornos neuropsiquiátricos porque en estos trastornos existe una carga genética importante. Es decir, que los genes y el entorno, ambos, determinan el desarrollo o no, o la magnitud de la afectación, de algunos de estos trastornos. Si uno cuenta con un atlas de cómo los genes y las conexiones se desarrollan en sujetos sanos va a ser mucho más fácil determinar e intervenir en algún punto previo al desarrollo o a la consolidación de estos trastornos”, expresó el médico.

Para el doctor Pavón, “este conocimiento permitiría enfocarse en pensar tratamientos más específicos o dirigidos a las causas primarias en algunas enfermedades neurológicas. Es importante además que la investigación incluye datos sobre primates humanos y no humanos lo cual permite comprender las similitudes y diferencias, que a veces son mínimas pero decisivas en la forma en que se expresan los genes. Este conocimiento es de utilidad para el diseño de terapias específicas y para el conocimiento de los mecanismos evolutivos de la especie, especialmente a nivel de la corteza cerebral. Por otro lado, también pudieron precisar los cambios que ocurren durante el desarrollo en neuronas de áreas específicas del cerebro. Un concepto subyacente a toda esta investigación es el de conectoma, que es la representación funcional y estructural de la conectividad en el sistema nervioso central, particularmente en el encéfalo”.

El doctor Sevlever, agregó: “Sin duda, todo este conocimiento puede producir avances en el tratamiento de enfermedades mentales o cerebrales. Pero al mismo tiempo acá se produce una especie de superposición: que el conocimiento de la biología normal también nos da información y nos permite conocer la biología anormal. Hay una relación. Como conocemos poco del cerebro, pese a lo mucho que creemos saber, el conocimiento de lo normal tiene una implicancia sobre el conocimiento de lo patológico”, subrayó el médico.

El atlas celular del cerebro abre nuevas puertas para entender cómo millones de neuronas trabajan de forma conjunta para formar una red que es la base de lo que constituye un ser humano: sus pensamientos, emociones y comportamientos.

Estas son las conclusiones de los especialistas acerca de la magnitud del proyecto BRAIN:

La doctora Lucía Schottlaender expresó que es un ejemplo de cómo la comunidad científica trabajando en equipo y colaborando puede generar conocimientos que son de vital importancia en el desarrollo de nuevas estrategias preventivas y terapéuticas para enfermedades neurológicas que afectan a gran parte de nuestra población, como son la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson”.

Por su parte, para el doctor Pavón, “BRAIN Initiative es un proyecto de investigación desarrollado en EEUU a través de agencias federales como el Instituto Nacional de Salud Mental (NIH) y otras, cuyo objetivo es desarrollar el mapeo de la actividad cerebral, desarrollar tratamientos para ciertas enfermedades neurodegenerativas de alta prevalencia, avanzar en el uso de la inteligencia artificial con estos fines y promover la colaboración científica. En este sentido, no cabe duda, de que estas iniciativas tienen la posibilidad de asignar recursos en forma ordenada y lograr que la investigación básica se pueda dirigir hacia objetivos determinados desde la salud pública”.

Para el doctor Caride, “este esfuerzo comunitario nos asoma a una posibilidad de entender la naturaleza de los procesos nosológicos y a su vez avanzar en el desarrollo de terapias que aquejan a la humanidad”. La Nosología es la parte de la medicina que tiene por objeto describir, diferenciar y clasificar las enfermedades.

De acuerdo al doctor Sevlever, Brain Initiative lleva, como algunos otros desarrollos de este tipo, “el enorme potencial que ha tenido la informática en los últimos tiempos a comprender un órgano que parece diseñado para su análisis con esos recursos, que es la única manera de entender esa complejidad. Las distintas capas de análisis, desde la anatomía estática hasta la funcionalidad, la genómica, la epigenómica y la transcriptómica, integradas en un sistema único en lo normal y en lo patológico y en lo comparativo con animales y humanos, nos brinda un recurso que recién ahora empezamos a entender en términos de su potencialidad. Estoy convencido de que el avance de esta metodología nos va a llevar a comprensiones mucho más profundas del órgano que más humanos nos hace, el cerebro”.

Para Fernández Suárez es muy importante que el Brain initiative está subvencionado por el NIH o sea el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos, los fondos son distribuidos a los investigadores en distintas partes del mundo. “Cuando se combina esta posibilidad de de subvención pública sobre personas o laboratorios individuales ya sean en universidades públicas o laboratorios privados, se pueden obtener resultados que son realmente relevantes y que provocan saltos en el conocimiento humano y en el bienestar; además, permiten establecer puntos de partida para que otros científicos y laboratorios tomen esa información y continúen en la investigación, pero los pasos iniciales se originaron en el NIH y, si Dios quiere, los beneficios los van a tener todas las personas del mundo”.