Biomarcadores de Alzheimer: cuáles son los últimos hallazgos que podrían impulsar un diagnóstico precoz

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS), la demencia “es una de las principales causas de discapacidad y dependencia entre las personas mayores”, ya que en todo el mundo, más de 55 millones de personas viven con este cuadro.

En ese sentido, el organismo relevó que la enfermedad de Alzheimer “es la forma más común de demencia y puede contribuir al 60% o 70% de los casos”. El Alzheimer es un trastorno neurológico que provoca la atrofia cerebral, afectando a las neuronas y promoviendo un deterioro continuo en el pensamiento, el comportamiento y las habilidades sociales de la persona, que progresivamente tiene dificultades para vivir de forma autónoma.

Actualmente, no hay ningún tratamiento que cure esta patología, por lo que los procedimientos médicos apuntan, esencialmente, a ralentizar los síntomas y a retrasar -en la medida de lo posible- el avance del cuadro. Sin embargo, en el último tiempo, la ciencia puso el foco en ciertos indicadores del organismo humano que podrían predecir el desarrollo de la enfermedad y facilitar, así, un diagnóstico precoz y un abordaje preventivo. Se trata de los biomarcadores, que son sustancias que indican un estado biológico.

El Alzheimer se desarrolla porque se depositan formas tóxicas de la proteína beta amiloide -que transmite información- en el cerebro, específicamente entre las neuronas. Este proceso provoca una ruptura en el esqueleto interno neuronal, que está formado, entre otros componentes, por la proteína tau, y una posterior degeneración de células nerviosas cerebrales.

En diálogo con Infobae, el neurólogo Alejandro Andersson, director del Instituto de Neurología Buenos Aires (INBA), completó: “Luego de que se degenera una neurona, se contagia de forma priónica (NdeR: que evoluciona) la siguiente del circuito, y así sucesivamente: es una reacción en cadena. El proceso comienza silenciosamente hasta 20 años antes de manifestarse, con un deterioro cognitivo leve, luego moderado y finalmente severo”.

Un obstáculo importante en el desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer es que estos deben iniciarse en una etapa temprana de la enfermedad, antes de que se produzca una neurodegeneración irreversible. Por lo tanto, los biomarcadores con un buen valor predictivo pueden ser relevantes para lograr intervenciones tempranas. Es en este punto en el que la comunidad científica cree que puede haber una luz para adelantarse a la patología.

Recientemente, un trabajo realizado por expertos del Instituto Karolinska, en Suecia, encontró que una clave para predecir la aparición del Alzheimer sería un tipo de molécula de azúcar en la sangre que está asociada con el nivel de la ya mencionada proteina tau. El estudio fue publicado en la revista científica Alzheimer’s & Dementia.

Uno de los autores, Robin Zhou, explicó de qué se trata este hallazgo: “El papel de los glicanos, que son estructuras de las células formadas por moléculas de azúcar, es un campo relativamente inexplorado en la investigación de la demencia. Demostramos en nuestro estudio que los niveles sanguíneos de glicanos se alteran temprano durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Esto podría significar que podremos predecir el riesgo de su aparición con solo un análisis de sangre y una prueba de memoria”.

En el texto del estudio, los investigadores postularon: “Al medir los niveles de glicanos en la sangre, detectamos que las personas con niveles coincidentes de glicanos y tau tenían más del doble de probabilidades de desarrollar demencia tipo Alzheimer. También mostramos que un modelo estadístico simple, que tiene en cuenta los niveles de glucano y tau en la sangre, el gen de riesgo APOE4 y una prueba de memoria, puede usarse para predecir la enfermedad con una confiabilidad del 80% casi una década antes de que aparezcan síntomas como la pérdida de memoria”.

Estos resultados fueron posibles con los datos de 233 participantes del Estudio Nacional Sueco sobre Envejecimiento y Atención en Kungsholmen (SNAC-K). Las muestras se recolectaron entre 2001 y 2004, y las personas fueron monitoreadas regularmente con respecto a factores como la pérdida de memoria y la presencia de demencia.

¿Cómo se diagnostica el Alzheimer? Así lo explicó Andersson: “El deterioro cognitivo en un primer momento se advierte por lo que refiere el paciente o su familia y se objetiva y mide con exactitud con las evaluaciones neurocognitivas. Las alteraciones de la memoria no siempre significan demencia. Los tests neurocognitivos son la mejor manera de saber si nos encontramos con el frecuente olvido benigno, o si estamos frente al olvido patológico del Alzheimer. El diagnóstico del Alzheimer se basa principalmente en la evaluación clínica de los síntomas y la exclusión de otras posibles causas de deterioro cognitivo”.

“En los últimos años -continuó Andersson- se han desarrollado varios biomarcadores que pueden ayudar en la detección temprana, precisión diagnóstica y seguimiento de la enfermedad de Alzheimer. Estos biomarcadores se dividen en tres categorías principales: biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (NdeR: una sustancia que circula alrededor y en el interior del cerebro y la médula espinal con la función de proteger ante lesiones); biomarcadores de imágenes en las que se puede detectar, por ejemplo, las placas de beta-amiloide en el cerebro; y biomarcadores sanguíneos, con, entre otras cosas, proteínas relacionadas con el metabolismo del amiloide”.

Otro hallazgo revelador fue el de los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos. Estos expertos analizaron un grupo de células en forma de estrella del sistema nervioso, denominadas astrocitos, que serían una clave del Alzheimer.

Al analizar la sangre de más de un millón de adultos mayores sin deterioro cognitivo, los investigadores descubrieron que sólo los que presentaban una combinación de proteína beta amiloide y marcadores sanguíneos de activación anormal de los astrocitos podrían sufrir Alzhéimer. Para los autores, se trata de un descubrimiento crítico para desarrollar fármacos destinados a detener la progresión de la enfermedad.

“Nuestro estudio sostiene que el análisis de la presencia de amiloide cerebral junto con biomarcadores sanguíneos de la reactividad de los astrocitos es el método de cribado óptimo para identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresar a la enfermedad de Alzheimer”, resumió Tharick Pascoal, profesor asociado de Psiquiatría y Neurología en la institución estadounidense.

“Es decir, los astrocitos son reguladores clave de la progresión de la enfermedad. El amiloide solo no es suficiente para desencadenar la enfermedad de Alzheimer”, agregó Pascoal. Este trabajo fue publicado en la revista Nature Medicine.

En abril de 2023, una investigación encontró que dentro de las mismas regiones del cerebro donde se acumulan las placas de beta amiloide vinculadas al Alzheimer, también hay un aumento de los niveles de hierro. Las conclusiones fueron publicadas en la revista Science Advances.

“Nuestro equipo de investigación, que incluye científicos de la Universidad de Texas en Austin y la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, cree que los hallazgos pueden aportar aún más detalles sobre las causas subyacentes del Alzheimer, así como ayudar en la búsqueda de nuevos medicamentos para tratar la enfermedad neurodegenerativa”, destacó los autores.

Y sumaron: “El vínculo entre el hierro y la enfermedad de Alzheimer ha sido una caja negra. La parte más emocionante es que ahora tenemos una forma de iluminar esta caja negra para que podamos comenzar a comprender todo este proceso con mucho más detalle”

Hace aproximadamente una década, los científicos descubrieron que la ferroptosis, un proceso corporal que depende de niveles elevados de hierro, conduce a la muerte celular y desempeña un papel clave en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. En ese sentido, al realizar imágenes de resonancia magnética (MRI) en pacientes vivos con Alzheimer, los investigadores estadounidenses observaron que estas personas tienden a mostrar niveles más altos de hierro en sus cerebros.

Por otro lado, investigadores de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, profundizaron sobre un posible vínculo entre el Alzhéimer y la longitud de un cromosoma cerebral. Se trata del telómero, una tapa protectora que se acorta progresivamente con cada división celular.

El desgaste del telómero es un marcador del envejecimiento biológico y puede aumentar la susceptibilidad a enfermedades relacionadas con la edad, incluido el Alzheimer. Sin embargo, el mecanismo por el cual este envejecimiento celular acelerado aumenta el riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica no estaba claro, y es aquí en donde pusieron el foco los expertos.

“Hallamos asociaciones entre la longitud de los telómeros y los endofenotipos o marcadores de enfermedades neurodegenerativas. Este hallazgo sugiere que los telómeros más largos pueden tener efectos protectores contra la demencia. Los telómeros son las tapas protectoras en el extremo de los cromosomas que protegen su ADN de la degradación y permiten que nuestros cuerpos funcionen correctamente. A medida que las células envejecen y continúan dividiéndose, los telómeros se acortan progresivamente. Cuando se los visualiza más cortos representan un marcador del envejecimiento biológico y pueden aumentar la probabilidad de enfermedades relacionadas con la edad, como la demencia”, explicaron en el trabajo, que fue publicado en la revista PLOS ONE.

Semanas atrás, investigadores del Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles, Estados Unidos, analizaron una serie de cambios que suceden en la retina de los ojos de quienes padecen Alzheimer. Según estos expertos, estos procesos, en algunos casos, corresponden a modificaciones a nivel cerebral propias de la etapa inicial de la enfermedad.

Este trabajo es el análisis más extenso hasta la fecha de los cambios en la retina, que es la capa de tejido en la parte posterior del ojo donde se origina la información visual- y cómo esos cambios corresponden a cambios cerebrales y cognitivos.

Los resultados de la investigación fueron publicados en la revista revisada Acta Neuropathologica. “Este es un paso importante hacia la comprensión de los efectos complejos de la enfermedad de Alzheimer en la retina, especialmente en las primeras etapas del deterioro cognitivo. Esta comprensión es clave para el desarrollo de tratamientos más efectivos que podrían prevenir la progresión de la enfermedad”.

Para el trabajo, los investigadores observaron muestras de tejido cerebral y de retina recolectadas de 86 donantes con Alzhéimer y deterioro cognitivo leve durante 14 años.

Allí, entre otras cosas, notaron que en la retina de algunos pacientes había una sobreabundancia de una proteína llamada amiloide beta 42, que en los cerebros de quienes tienen Alzheimer se agrupa para formar placas que interrumpen la función cerebral.

“Los procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer no sólo se limitan al cerebro sino que también se manifiestan en la retina neurosensorial. La detección de la enfermedad durante las primeras etapas, cuando el daño neuronal es limitado, debería permitir una intervención temprana y una mayor eficacia terapéutica”, señalaron los expertos.

Y destacaron: “Con las limitaciones actuales en el diagnóstico temprano y el seguimiento clínico, la retina, una extensión del desarrollo del cerebro sin protección ósea, ofrece una accesibilidad sin precedentes para la visualización y el seguimiento temporal directos, asequibles y no invasivos de objetivos del sistema nervioso central a resoluciones vasculares, celulares y moleculares. Explorar las manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer en la retina y su relación con la patología cerebral es, por tanto, una prioridad”.

En conversación con Infobae, el neurólogo Guido Dorman, miembro del Departamento de Neurogerontopsiquiatría y de la Clínica de la Memoria de INECO, ahondó: “La retina es un biomarcador no convencional que no marca directamente la proteína beta amiloide o la tau. Pero la retina, si bien está en el ojo, nace a través de células que son una extensión del sistema nervioso central. En ese sentido, lo que se está viendo en algunos estudios es que hay una correlación entre ciertos daños en la retina y el desarrollo de estas enfermedades”.

“El Alzheimer empieza 10 o hasta 20 años de que empiecen los síntomas”, agregó Dorman. Y planteó: “Los síntomas más comunes tienen que ver con la pérdida de la memoria reciente y la memoria episódica. La persona no puede incorporar la información de hechos y situaciones y, pasando la vida diaria, no recuerda, por ejemplo, lo que comió, lo que tenía que hacer o repite muchas veces lo mismo. No son los únicos síntomas y se suelen acompañar de anomias, que se trata de no encontrarle el nombre a las cosas o palabras. A veces también aparece la apatía”.

“La ventaja de los biomarcadores que están encontrando estos estudios es que serían de bajo costo, porque, por caso, con un simple análisis de sangre de mínima invasividad se podría hacer una detección a gran escala en personas asintomáticas. La ciencia va en camino a poder diagnosticar el Alzheimer con tiempo. Es esperanzador llegar a hacerle un análisis de sangre a todas las personas de 50 o 55 años y empezar algún tratamiento para, eventualmente, evitar el desarrollo o enlentecer el inicio de la patología. El Alzheimer es incurable pero no quiere decir que no sea tratable”, sostuvo Dorman.

Otro profesional consultado por este medio fue Germán Picciochi (MN 161114), médico especializado en psiquiatría, neuropsiquiatría y neurología cognitiva, consideró: “Hoy se sabe que el Alzheimer se inicia de manera silenciosa entre 15 y 20 años antes de la aparición de los primeros síntomas. Esta fase se conoce como preclínica. Lamentablemente. la gran mayoría de los diagnósticos se realiza una vez instaurada la enfermedad (fase clínica) y el daño ya es irreversible. En la etapa preclínica es cuando tenemos la oportunidad de tratar los inicios de la enfermedad pudiendo modificar su evolución, frenándola o quizás en un futuro, parándola, antes de que las alteraciones sean más numerosas y el daño cerebral más acusado”.

“Por las limitaciones diagnósticas -amplió Picciochi- la etapa preclínica de la enfermedad es la menos estudiada hasta el momento, lo que habla de la necesidad de desarrollar métodos para su detección temprana. La posibilidad del desarrollo de nuevos biomarcadores como los que proponen los estudio citados, nos abriría el camino para un diagnóstico precoz. Esto permitiría poder intensificar el cuidado y la evitación de los factores de riesgo.

Según Picciochi, “los marcadores más usados en la actualidad para el Alzheimer preclínica son los marcadores del líquido cefalorraquídeo, marcadores de neuroimagen y marcadores genéticos. No hay un marcador que por sí mismo sea específico y determinante de la evolución a la enfermedad. Hoy en día lo que se utiliza para el diagnóstico es una combinación de varios de éstos y es importante remarcar que poseen un elevado costo, lo que limita la accesibilidad. Si se logra desarrollar un biomarcador presente en la sangre tiempo antes del desarrollo de los síntomas cognitivos; se podrían realizar campañas diagnósticas poblacionales simples y económicos”.

“Hay estudios científicos que indican que se podría reducir el riesgo de Alzheimer en un 30% de los casos controlando a tiempo factores como el sedentarismo, tabaquismo, hipertensión, obesidad en la adultez, diabetes, depresión y baja educación formal. También sabemos que realizar ejercicio físico regularmente, mantenerse estimulado cognitivamente, socialmente activo y dormir bien reducen el riesgo”, cerró el especialista.

A su turno, el doctor Ricardo Allegri (MN 63538), jefe de Neurología Cognitiva, Neuropsicología y Neuropsiquiatría de Fleni, le dijo a Infobae: “En la actualidad los biomarcadores de enfermedad de Alzheimer son los de liquido cefalorraquídeo y los basados en las neuroimágenes. En mi opinión, el futuro está en los biomarcadores en sangre. Hay estudios muy dedicados a hallar biomarcadores sencillos y baratos que puedan ser usados masivamente, pero aún son un deseo. Un ejemplo son justamente los biomarcadores en sangre y otros que se están explorando, como estudios de retina, de movimientos oculares, de procesamiento lingüístico, neurofisiológicos, etcétera”.

De acuerdo a Allegri, la frecuencia del Alzheimer aumenta con la edad: “cerca de un 2% a los 60 años y 30% a los 80. Se trata de una enfermedad caracterizada por una pérdida de memoria progresiva en un adulto mayor que evoluciona al deterioro cognitivo y finalmente a la demencia. El 98% de los casos son esporádicos y solo entre el 1% y el 2% son casos hereditarios familiares. Hay factores de riesgo no modificables como los genes y la edad”.

“También hay factores de riesgo modificables como son la educación en la infancia, la hipertensión, la pérdida auditiva, la obesidad, la lesión cerebral traumática y el abuso de alcohol en la edad media y el tabaquismo, la depresión, la inactividad física, el aislamiento social, la diabetes y la contaminación del aire en la edad más avanzada. Estos factores modificables, que llegan al 40% internacionalmente, en América Latina tienen un peso mayor: 56%. Esto muestra que serían posibles acciones de salud pública para disminuir el riesgo del Alzheimer”, postuló el especialista de Fleni.

Meses atrás, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el lecanemab, un fármaco contra el Alzheimer para pacientes en las primeras fases de la enfermedad. Este fármaco pertenece a una clase de tratamientos que pretenden ralentizar el avance de la enfermedad neurodegenerativa, eliminando del cerebro los grumos pegajosos de la proteína tóxica beta amiloide.

Lecanemab está destinado a pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia precoz de Alzheimer, una población que, según los médicos, representa un pequeño grupo de los aproximadamente 6 millones de estadounidenses que padecen actualmente la enfermedad.

El medicamento fue aprobado en el marco de un proceso de revisión acelerada de la FDA, que apura su acceso en función de su impacto en los biomarcadores relacionados con la enfermedad subyacente, que se cree que predicen un beneficio clínico.

Según señalaron, el tratamiento conlleva algunos riesgos de hinchazón y sangrado en el cerebro que requerirán monitoreo. Por lo tanto, la etiqueta de la FDA exige que los pacientes se sometan a tres escáneres cerebrales adicionales durante las primeras 14 semanas de tratamiento como medida de precaución.

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