¿Cómo reacciona el organismo ante el chagas?: científicos de la UNSAM realizaron un atlas de la respuesta inmune

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se calcula que en el mundo hay unas 7 millones de personas, aproximadamente, infectadas por el Trypanosoma cruzi, el parásito responsable de la comúnmente conocida enfermedad del Mal de Chagas. De este total, la mayoría se encuentra en las Américas, donde anualmente se registran 30.000 nuevos casos y 12.000 muertes.

Cuando la infección por Trypanosoma cruzi es detectada a tiempo, se puede curar si se administra el tratamiento adecuado. Caso contrario, hasta un 30% de los enfermos crónicos presentan alteraciones cardíacas y hasta un 10% padecen alteraciones digestivas, neurológicas o combinadas que pueden requerir un tratamiento específico, advierten desde la OMS. Es por este motivo que determinar biomarcadores que permitan detectar al parásito es esencial. Sobre este punto trabajaron los científicos de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) y del CONICET, además de expertos de otras instituciones de Argentina, Brasil, Bolivia, Colombia, México y los Estados Unidos. Infobae dialogó con el líder del trabajo, Fernán Agüero.

En la actualidad, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) advirtió que unas 70 millones de personas en las Américas viven en áreas expuestas al Chagas, por lo que se encuentran en riesgo de contraer la enfermedad, ya que se trata de una patología endémica en 21 países del continente. Lo cierto es que, según los expertos, la enfermedad generalmente no presenta síntomas y solo 3 de cada 10 personas que tienen la infección pueden desarrollar la enfermedad. Es por eso que, uno de los problemas que se evidencian son los casi 8.600 recién nacidos que se infectan durante la gestación.

Ante esta realidad, este grupo de científicos internacionales liderados por Agüero se dispusieron a realizar un mapa que pudiera determinar cómo reacciona el cuerpo ante la presencia del parásito, ya que el Chagas no es fácil de diagnosticar directamente. “Después de una infección inicial, el parásito invade diferentes tejidos y órganos y monta una infección crónica que puede manifestar síntomas décadas después de la infección inicial”, explicó a Infobae el científico del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Escuela de Bio y Nanotecnologías de la UNSAM.

Por lo que advirtió que “el diagnóstico de la enfermedad es difícil porque durante la etapa crónica, los parásitos pueden no encontrarse al microscopio (en muestras de sangre) y pueden escapar la detección por técnicas moleculares como la amplificación de ADN por PCR”. Incluso, resaltó que “como suele ser asintomática, los pacientes pueden transmitir la enfermedad sin saberlo, a través de donaciones de sangre, órganos o en forma congénita a su descendencia”.

Es por este motivo que los expertos se centraron en detectar la respuesta del organismo. Para poder explicarlo de una manera sencilla, bien podría utilizarse una analogía. A grandes rasgos, si el sistema inmune se convirtiera en luces de un árbol de Navidad, lo que buscaron conocer es qué fragmentos del parásito provoca que cada luz se encienda. Cada luz, en este caso, es un anticuerpo (que se corresponde con el sistema inmunológico) y quien provoca esa iluminación es un antígeno, vinculado con el patógeno.

Lo cierto es que los anticuerpos presentes en la sangre pueden detectarse con diferentes dispositivos y ensayos, pero existían algunos casos donde su diagnóstico no era sencillo. Para poder desarrollar estos test, había que identificar y producir antígenos. Este atlas vino a zanjar este problema. “El parásito T. Cruzi tiene todas sus proteínas codificadas en su genoma, es decir en su ADN. Dentro de él, se codifican todas las proteínas que el parásito produce, las cuales, dependiendo de cada cepa, pueden ser desde 9.000 hasta 20.000. En total nosotros analizamos unas 30.000 proteínas. Es decir que analizamos las proteínas de dos cepas de forma completa. O sea, todo el genoma”, explicó Agüero.

En ese sentido, para poder tener un detalle aún más preciso, el siguiente paso fue “romper” esas proteínas en fragmentos aún más pequeños, los cuales son denominados como péptidos. En total, fueron 3 millones los que analizaron los expertos argentinos. “Esos pedacitos son los que enfrentamos con los anticuerpos presentes en los sueros de los pacientes. Al final, detectamos que de esos millones hay unos 20.000, aproximadamente, que son reactivos a los antígenos. Es decir que reaccionan ante los pequeños fragmentos del parásito”, afirmó.

Pero fueron más allá, porque esos 20.000 péptidos pueden transformarse en unas 6.000 o 7.000 proteínas (desde las cuales se habían fragmentado), e incluso agruparse en unas 3.000 regiones antigénicas. Todos estos aspectos, pese a que pueden ser complicados de comprender, son la definición precisa que le permite a los expertos conocer si una persona está infectada, ya que se transforman en indicios que permiten identificar si una persona está infectada o (de haberse contagiado previamente) si se reactivó la enfermedad.

“Una de las principales ventajas que se tienen cuando se puede mapear la respuesta inmune a este nivel de detalle y precisión es que se pueden mirar muchos marcadores o antígenos a la vez y detectarlos a todos. Pudimos ver si los pacientes tienen anticuerpos contra 100 o 200. Incluso, logramos detectar cuáles antígenos permiten, además, detectar cambios a lo largo de la enfermedad”, indicó el científico de la UNSAM al referirse al trabajo que publicaron, recientemente, en la prestigiosa revista científica Nature Communications.

En ese sentido, advirtió que al crear este mapa podían, no solo notar cuando una persona está infectada, sino que además advertir si la enfermedad, que podría haber pasado a una suerte de estado de latencia, se reactivó. “Hace hace tiempo que se conocen algunos antígenos, pero nosotros descubrimos muchos más. La ventaja que tiene este trabajo es haber podido detectar y analizar a cada uno por separado”, indicó.

“A veces, cuando uno mira de forma mezclada una muestra, puede saber que hay un anticuerpo contra el parásito, pero desconoce específicamente, por ejemplo, contra qué molécula del parásito. Nosotros pudimos descomponer y ver todas por separado, con lo cual obtuvimos una especie de huella digital de cada paciente y notar ante cuáles antígenos del parasito reacciona. Es más, pudimos saber no solo ante cuáles, sino también cuántos provocan esta reacción y con qué niveles de respuesta. Esto se conoce como títulos de anticuerpo”, señaló.

Responder estas preguntas: cuáles, cuántos y de qué forma, les permite a los expertos advertir cómo el organismo reconoce al parásito. “Con esta información podés descubrir nuevos antígenos o marcadores, que pueden servir, por ejemplo, para hacer diagnósticos, ya que se pueden producir en laboratorios e incorporar en los test para detectar si la persona tiene anticuerpos contra el parásito. Si hay anticuerpos contra el parásito, lo más probable es que esté infectada o haya una infección activa, y conocer más antígenos permite desarrollar mejores diagnóstico”, señaló.

Antes de esta investigación, existían sesgos que generaron test diagnósticos que, en algunos casos, complicaban la detección de la enfermedad. Para dar por tierra con esto, los científicos liderados por Agüero buscaron realizar el estudio más exhaustivo realizado hasta el momento. Es por eso que analizaron a 71 pacientes de todo el continente americano.

“Durante mucho tiempo, hubo un sesgo positivo y negativo en lo que se refiere a la enfermedad de Chagas. Lo positivo es que hubo mucha investigación proveniente de América del Sur, de Argentina y de Brasil más específicamente, donde se pensaba que la enfermedad era endémica. Con el tiempo, se confirmó que está distribuida en todo el continente americano. De hecho, en Estados Unidos hay muchos trabajos que visibilizan la enfermedad y se han detectado vinchucas infectadas desde los Grandes Lagos, en el norte en Chicago, hasta los estados del sur”, relató.

Al advertir la amplia distribución de la enfermedad, una realidad se hacía apremiante: mejorar los test diagnósticos. Ni todas las vinchucas son iguales, ni todos los humanos son similares a lo largo y ancho del continente. “Ni las poblaciones humanas, ni las vinchucas son todas iguales. Hay diferencias que provocan que las personas se infecten con distintas cepas y genéticas del parásito, las cuales interactúan con las distintas genética humanas. Esta combinación produce que no todos los sistemas inmunes respondan de la misma manera”, advirtió.

Y resumió: “Como los parásitos son diferentes pueden tener antígenos diferentes. Y como las personas también son diferentes pueden responder de diferente manera. Y como mucha investigación provino de América del Sur, muchos de los antígenos que se usan en algunos kits comerciales de diagnóstico de Chagas pueden presentar problemas de diagnóstico en, por ejemplo, México”. Ahora, gracias a que también se estudió la respuesta inmune de afectados de Colombia, México y Estados Unidos, entre otros, lograron advertir y subsanar las diferencias.

Para probar su punto, incluso produjeron un antígeno que se mostró prevalente en la población mexicana. “Demostramos que mejora el reconocimiento de muestras de ese país”, afirmó. Pero eso no es todo, incluso lograron resolver otra problemática relacionada con el diagnóstico. “Hay pacientes que tienen lo que se llama serología de discordante, es decir que le haces un test y te da positivo, pero cuando le haces otro test y te da negativo. Podés repetir el mecanismo, que es igual. Para conocer el diagnóstico certero tenés que ir a un laboratorio o centro de referencia. Las serodiscordancia es un problema en la enfermedad y, al generar nueva información sobre antígenos, estamos salvando algunos diagnósticos que antes no se podían, aunque aún no en el 100% de los casos”, explicó Agüero.

Además de la generación de test diagnósticos más certeros, que permitan una detección precoz de la enfermedad que evite secuelas a largo plazo, este avance abre la puerta hacia uno de los objetivos más perseguidos por la ciencia: vacunas y mejores tratamientos. Aunque no de forma inmediata, más aún en el caso de las inmunizaciones.

“Los ensayos clínicos para la enfermedad de Chagas son muy costosos y difíciles. O sea hay gente que trabaja en desarrollar nuevos tratamientos, pero cuando se descubren nuevas drogas y hay que probarla para conocer si tiene actividad contra el parásito y lo mata es muy difícil porque deben extenderse mucho en el tiempo, porque la enfermedad de Chagas al ser crónica es asintomática. Algunos, recién tienen síntomas pasadas décadas, no es como la gripe o el COVID. No se puede hacer un ensayo clínico que dure 20 o 30 años, entonces hacen falta herramientas para que, en un tiempo más poco, analizar estas respuestas”, detalló el científico de la UNSAM.

Pero, más allá de la enunciación, ¿cómo se puede hacer? “Una manera es mirar al sistema inmune. Cuando un paciente está infectado y entra en un ensayo clínico, y se le hace un tratamiento y seguimiento, se puede analizar cómo responde su sistema inmune gracias a estos marcadores que estamos ahora mostrando, que son decenas de miles, y ver si los anticuerpos contra estos marcadores, suben o bajan”.

“La hipótesis y ya está demostrando en dos trabajos, es que cuando uno trata a los pacientes y mata al parásito, el paciente se cura. Y cuando el parásito no está activo, el sistema inmune tiende a bajar la respuesta. El problema es que hay muchos antígenos que provocan que los anticuerpos permanezcan de por vida, es por eso que a nosotros nos interesó descubrir justamente cuáles son los que bajan. Ver esta situación podría permitir ensayos clínicos más cortos y rápidos, con lo cual podríamos detectar rápidamente si el tratamiento está funcionando, o no”, agregó Agüero.

Es más, al ver este comportamiento, los expertos también advierten que podrían detectar, antes de que incluso terminan de manifestarse, el desarrollo de las secuelas de esta enfermedad. “Por ejemplo, cuando un paciente desarrolla patología cardíaca, se sabe que hay más infiltrados del linfocitos. Con lo cual puede haber un cambio en lo que el sistema inmune detecta y cómo responde. Si eso está pasando y lo podemos detectar, porque el sistema inmune es como un centinela, podemos vincularlo con esta patología. Es decir que, otro paso es generar algún test pronóstico de riesgo de desarrollo de alguna patología y en eso estamos trabajando con el Hospital Ramón Mejía. Aún no tenemos resultados, pero ya estamos aplicando estos marcadores que descubrimos”, adelantó a Infobae.

Para finalizar, ante la consulta sobre las chances que podría brindar este avance en la generación de vacunas, Agüero aclaró que el Chagas no puede atacarse de la misma manera que otros agentes infecciosos.

“Hay agentes infecciosos en donde los anticuerpos son súper importantes, que son los linfocitos B. Hay otros en donde es importante otro brazo de la inmunidad, que es la celular y son los linfocitos T. En el Chagas, por lo que se sabe hasta ahora, para controlar al parásito tendrían que tener los dos componentes, es decir los anticuerpos y la inmunidad celular. Ya se han intentado con las que producen anticuerpos y con las que inducen inmunidad celular, pero la protección no es completa. En nuestro trabajo, sólo nos centramos en antígenos y anticuerpos, o sea el brazo de linfocitos B. Si somos estrictos, te diría que no aportamos mucho en el sentido de poder visualizar nuevas vacunas, pero, en el futuro, si se combinará con algún otro grupo que trabajara en inmunidad T se podría aprovechar en ese sentido”, concluyó.

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