COVID-19: por qué algunas personas, aún con factores de riesgo, no sufren cuadros graves

Siguen siendo misteriosas las causas de por qué algunas personas sufren una infección más importante que otras y por qué algunas nunca se han contagiado. En este sentido, dos nuevos estudios han dado a conocer novedades. Uno informa los resultados de una investigación que involucró a un grupo de personas mayores resilientes de 90 años o más, y el otro analiza un caso de COVID-19 grave en gemelos idénticos, de los cuales solo uno padeció síntomas de la enfermedad a largo plazo.

Desde 2020, investigadores de varios países, han estado buscando genes que confieran protección contra el nuevo coronavirus, ya sea previniendo la infección o evitando la progresión a una enfermedad grave, con la esperanza de que este conocimiento sea una contribución vital para el desarrollo de vacunas y tratamientos para enfermedades virales.

“Si realmente podemos demostrar que algunos genes promueven la resistencia al SARS-CoV-2, lo mismo puede ser cierto para otros virus. A partir de estos hallazgos, se pueden realizar más investigaciones para tratar de comprender los mecanismos subyacentes a esta resiliencia y desarrollar medicamentos que mejoren la protección contra las infecciones virales”, afirmó Mayana Zatz, autora principal de los artículos publicados en la revista Frontiers in Inmunology.

Los científicos en uno de los estudios se propusieron identificar genes que confieren resistencia al SARS-CoV-2 y comprender los mecanismos involucrados en dos extremos: personas mayores que eran resistentes a la enfermedad incluso cuando tenían comorbilidades; y personas más jóvenes sin comorbilidades que desarrollaron COVID-19 muy grave, llegando incluso a morir en algunos casos.

En otro, los científicos analizaron conjuntos de datos para una cohorte de 87 “superancianos resistentes”: pacientes mayores de 90 años que se recuperaron de COVID-19 leve o permanecieron asintomáticos después de dar positivo por SARS-CoV-2.

Una mujer tenía 114 años en el momento del estudio y fue considerada la paciente de mayor edad que se recuperó de la enfermedad, en Brasil. Compararon los datos de estos pacientes con datos de 55 menores de 60 años que se recuperaron o fallecieron de COVID-19 grave, y con una base de datos que contiene secuencias de genoma completo para habitantes de edad avanzada de la ciudad de São Paulo.

En particular, se detuvieron en el análisis sobre una región del cromosoma 6 conocida como complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), un segmento de ADN polimórfico con unos 130 genes que codifican muchas de las moléculas involucradas en las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas.

Este análisis requirió equipo y herramientas especiales. También analizaron el exoma (la secuencia de todos los exones), lo que refleja la porción de codificación de proteínas de los genomas en cuestión. La infección por SARS-CoV-2 se confirmó mediante pruebas de RT-PCR de muestras recolectadas a principios de 2020, antes del inicio de la vacunación masiva contra el COVID-19.

Los especialistas llegaron a 3 resultados importantes, 2 de los cuales solo fueron posibles gracias al uso de muestras de una población muy mezclada en términos de etnia y ascendencia. El primero fue que la frecuencia de variantes del gen MUC22 era el doble en el grupo de pacientes con COVID-19 leve que en los graves, y aún más alta en las personas de edad avanzada resilientes. Este gen pertenece a la familia de las mucinas y está asociado con la producción de moco, que lubrica y protege las vías respiratorias.

Estas mutaciones en MUC22 se denominan técnicamente variantes “sin sentido”, cambios en el ADN que dan como resultado que se codifiquen diferentes aminoácidos en posiciones particulares en las proteínas resultantes. Según el documento de los científicos, su presencia puede debilitar las respuestas inmunitarias hiperactivas al SARS-CoV-2 y desempeñar un papel importante en la protección de las vías respiratorias contra el virus. Por lo tanto, una de las hipótesis sostenida por los autores es que los sujetos resilientes pueden tener un control óptimo de la producción de mucina.

”Puede darse el caso de que las variantes sin sentido interfieran no solo con la producción de moco, sino también con su composición, ya que se cambian los aminoácidos. Necesitamos realizar más estudios para comprender cómo actúan durante las infecciones y en personas sanas”, indicó Erick Castelli, investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de São Paulo (FM-UNESP) y primer autor del artículo, junto con Mateus Vidigal, becario postdoctoral en HUG-CELL.Otra cuestión a investigar es el vínculo entre las variantes de MUC22 y el aumento de la expresión de un micro ARN llamado miR-6891.

Los autores plantean la hipótesis de que una mayor expresión de miR-6891-5p asociada con todas las variantes protectoras de MUC22 puede reducir de alguna manera la reproducción viral en las células y contribuir a síntomas menos graves durante la infección por SARS-CoV-2.

Los otros 2 resultados importantes del estudio están relacionados con variantes genéticas que se encuentran con mayor frecuencia en africanos y sudamericanos. Uno es el alelo *01:02 del gen HLA-DOB. El análisis computacional sugirió que éste puede influir en la localización celular y el tráfico de la proteína, lo que posiblemente conduzca a una presentación inadecuada del antígeno: el proceso mediante el cual los macrófagos y otros tipos de células capturan el antígeno, lo que permite su reconocimiento por las células T citotóxicas y desencadena una respuesta a un cuerpo extraño.

Los investigadores concluyeron que el movimiento de proteínas desde el interior de la célula hasta su superficie podría verse modificado, empeorando la infección.

“Esta es la segunda vez que se detecta esta variante HLA-DOB en nuestra investigación. Lo encontramos en nuestro estudio de parejas, donde se asoció con casos de COVID-19 en comparación con sujetos no infectados —explicó Castelli—. Esta vez lo encontramos en casos severos. Pudimos localizarlo solo por la composición mixta de nuestras muestras, con componentes ancestrales africanos y sudamericanos. La mayor parte de la investigación en este campo se realiza en Europa, y es poco probable que la encuentren allí”.

Castelli se refiere en este enunciado a un estudio publicado en 2021, por un grupo que lo incluía a él, a Zatz y a Vidigal, y que dio los primeros pasos para comprender por qué algunas personas son naturalmente resistentes a la infección por SARS-CoV-2 mientras que otras no.

Los investigadores analizaron material genético de 86 parejas denominadas discordantes, en el sentido de que solo la esposa o el esposo estaban infectados aunque ambos estuvieron expuestos al virus. Los resultados sugirieron entonces que ciertas variantes genéticas que se encuentran con mayor frecuencia en los sujetos resilientes se asociaron con una activación más eficiente de las células de defensa conocidas como asesinas naturales (NK).

Cuando las NK se activan correctamente, son capaces de reconocer y destruir las células infectadas, evitando que la enfermedad se desarrolle en el organismo. “Analizamos los extremos, tanto en términos de casos, leves, graves y fatales, como de edad, centrándonos en los súper mayores. Seguimos dando seguimiento a estos pacientes y estamos desarrollando nuevos proyectos con centenarios”, informó Vidigal.

En el otro estudio, los científicos analizaron un caso de gemelos monocigóticos (idénticos), entonces de 32 años, que simultáneamente presentaban COVID-19 grave. Fueron hospitalizados y recibieron apoyo de oxígeno a pesar de su edad y buena salud previa.

Coincidentemente, fueron ingresados directamente en cuidados intensivos e intubados el mismo día. Sin embargo, uno de los hermanos pasó una semana más en el hospital y solo este gemelo tenía COVID de larga duración, y seguía sufriendo fatiga y otros síntomas incluso siete meses después de haberse infectado.

Después de analizar los perfiles de células inmunitarias de los gemelos y las respuestas específicas al virus, así como secuenciar sus exomas, los especialistas señalan que la progresión clínica de los hermanos fue diferente a pesar de que compartían las mismas mutaciones genéticas potencialmente asociadas con un mayor riesgo de desarrollar COVID-19 grave, y que el post COVID observado en uno de ellos apuntó a una asociación entre la estancia hospitalaria y la aparición de síntomas de larga duración de la SARS-CoV-2.

“En Brasil ya se habían informado casos de siete pares de gemelos idénticos adultos que murieron a causa de la enfermedad con solo unos días de diferencia, lo que llamó la atención sobre el componente genético de la enfermedad. Cuando nos enteramos de estos hermanos gemelos que tenían COVID-19 severo al mismo tiempo y solo descubrimos el detalle en el hospital, quisimos investigar. El hecho de que estuvieran infectados simultáneamente y desarrollaran la forma grave de la enfermedad reforzó la hipótesis del factor genético”, dijo Vidigal, primer autor del artículo. Este estudio también fue apoyado por la FAPESP.

“En estudios como estos, el trabajo en equipo es extremadamente importante, ya que involucran genómica, inmunología y evaluación clínica, entre otras disciplinas. Cuando quieres responder preguntas complejas, debes saber cómo diseñar el experimento e identificar a los pacientes que mejor pueden ayudarte a encontrar las respuestas, y eso no es fácil”, concluyó Katz.

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