Cuáles son los primeros mecanismos de la ELA en el organismo, según un reciente estudio

Actualmente, no existe una cura para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Sin embargo, las cosas podrían cambiar pronto. Investigadores de la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Nürnberg (FAU), en Alemania, y de la Universidad de California en San Diego (UCSD), Estados Unidos, han identificado una proteína que muestra características patológicas en una etapa temprana de la neurológica de la enfermedad. El equipo ha publicado su descubrimiento en Acta Neuropathologica. De qué forma sus hallazgos podrían conducir a un nuevo enfoque para el tratamiento de la enfermedad.

En el verano de 2014, la ELA, recibió mucha atención a través de una campaña en redes sociales. Millones de personas en todo el mundo vaciaron baldes de agua helada sobre sus cabezas para simular una sensación de parálisis debido a la exposición al extremo frio. “La ELA es una enfermedad de las neuronas motoras, eso significa que daña las células nerviosas que controlan nuestros músculos”, explicó Beate Winner, uno de los autores principales del documento y científico de FAU. Durante la primera fase, los músculos se vuelven más débiles. Luego se “consumen” y finalmente deja a los pacientes incapaces de tragar o respirar independientemente.

Beate Winner, profesora de modelos de células madre para enfermedades neurales raras en la FAU, jefa del Departamento de Biología de Células Madre y ponente del Centro de Enfermedades Tasas de la Universitätsklinikum Erlangen, busca, mediante la reprogramación de células madre, hacer retroceder el reloj biológico. Además, investiga en su laboratorio qué desencadena enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso, como la ELA, con la esperanza de descubrir nuevas opciones de tratamiento como resultado.

“Sabemos desde hace aproximadamente 15 años que durante la etapa final de la ELA, la proteína TDP-43 que se encuentra en las neuronas se vuelve insoluble y comienza a formar grumos -explicó Winner-. Pierde sus funciones normales y adopta propiedades tóxicas”. Aunque estos cambios patológicos aún no se notan en los pacientes, el destino de las células nerviosas ya está sellado. “Queríamos saber si podíamos encontrar las causas de la ELA en una etapa temprana de desarrollo antes de que cambie el TDP-43″, agregó.

Junto con Jürgen Winkler y Martin Regensburger del Departamento de Neurología Molecular de la Universitätsklinikum Erlangen, la experta comenzó su búsqueda. Los investigadores utilizaron una técnica innovadora. Extrajeron una pequeña muestra de piel de la parte superior del brazo de pacientes con ELA y personas sanas en un grupo de control y la reprogramaron en lo que se conoce como células madre pluripotentes inducidas, células que equivalen a una etapa muy temprana del desarrollo humano y que, en teoría, pueden convertirse en cualquier célula dentro del cuerpo. Estas células madre luego se transformaron en células nerviosas.

“Básicamente, hicimos retroceder el reloj y generamos neuronas que imitaban la etapa de desarrollo de un feto”, explicó Winner. El hecho de que las células de personas adultas puedan ser reprogramadas de nuevo en células madre pluripotentes fue descubierto por Shin’ya Yamanaka, quien recibió el Premio Nobel de Medicina en reconocimiento a su trabajo.

Los investigadores de Erlangen buscaron proteínas insolubles en las muestras de células mediante espectrometría de masas, un procedimiento de alto rendimiento. Tuvieron éxito. En las células nerviosas de pacientes con ELA descubrieron una proteína de unión a ARN llamada NOVA1. “En las neuronas, la proteína demostró cambios, incluido un grado mucho mayor de insolvencia, pero aún no presenta las características patológicas típicas de TDP-43 -explicó Florian Krach, miembro del equipo de la FAU y autor principal del estudio-. Las células del grupo de control no mostraron estos cambios”.

Armado con estos hallazgos, Krach se trasladó al laboratorio del reconocido biólogo en ARN y especialista en bioinformática Gene Yeo, en la Universidad de California en San Diego (EEUU). Gracias a experimentos especializados y análisis asistidos por computadora, pudo investigar a qué se une NOVA1 en las moléculas de ARN y qué influencia tiene en el empalme alternativo en las neuronas humanas.

“El empalme alternativo es un mecanismo extremadamente complejo e ingenioso que los humanos usan para multiplicar su repertorio de proteínas”, explicó Krach. Es que, en palabras del experto, son “secciones de una molécula mensajera de ARN se cortan o se agregan, lo que dificulta, extiende o cambia la función de las proteínas por completo”.

Tras estos hallazgos, los investigadores esperan que sus descubrimientos ayuden a hacer posible un diagnóstico temprano y abran la puerta a nuevos conceptos de tratamiento. Se sabe desde hace algún tiempo que el proceso de empalme alternativo no está regulado en pacientes con ELA. También se sabe que TDP-43 influye en este proceso. El equipo de investigadores de Erlangen sospechó, sin embargo, que otras proteínas de unión al ARN son responsables de los procesos patológicos en las primeras etapas de la enfermedad antes de que cambie el TDP-43. Esta sospecha ahora se confirmó con el descubrimiento del funcionamiento deteriorado de NOVA1.

“Hemos hecho un descubrimiento pionero, pero es solo un primer paso para posiblemente poder detectar la ELA en las primeras etapas -sostiene Beate Winner-. Los estudios de seguimiento con cohortes más grandes podrían profundizar nuestra comprensión de la importancia de las proteínas de unión al ARN”. Los investigadores esperan que su trabajo ayude a contribuir al desarrollo de nuevos conceptos de terapia antes de que las neuronas crucen el punto de no retorno.

SEGUIR LEYENDO: