Dosis de refuerzo de vacunas COVID: ¿cuáles son las preguntas claves que se hacen los científicos?

¿Promover o no una nueva dosis? Esa es la cuestión a la que se enfrentan los países que pudieron vacunar a gran parte de su población adulta. Ante el aumento vertiginoso del número de infecciones causadas por la variante Delta, altamente contagiosa, y los indicios de que la inmunidad desencadenada por las vacunas COVID-19 podría menguar con el tiempo, algunos países están considerando la posibilidad de administrar dosis adicionales a aquellos que han sido completamente vacunado. Alemania, Israel y EEUU han anunciado planes para programas de refuerzo y una lista cada vez mayor de países, incluidos los Emiratos Árabes Unidos, China y Rusia, ya han comenzado a administrar dosis adicionales.

Pero muchas voces científicas dicen que pensar en los reforzadores de la vacuna COVID-19 en este momento es prematuro. “Es posible que no sean necesarios para la mayoría de las personas y podrían desviar las dosis muy necesarias de los demás”, sugiere Tina Schmidt, especialista del Departamento de Trasplante e Inmunología de la Universidad Saarland, Alemania, quien acaba de publicar, junto a su equipo de trabajo, un estudio aún no revisado por pares que se centran entre los posibles resultados en ambos escenarios: no apostar a tercera dosis y vacunar a más personas, o avanzar con un refuerzo.

El 4 de agosto, la Organización Mundial de la Salud pidió una moratoria sobre los refuerzos hasta al menos finales de septiembre. Voces se alzan en concordancia con este criterio. “Malgastar recursos en refuerzos para aquellos que ya están protegidos contra enfermedades graves no tiene mucho sentido”, argumenta Laith Jamal Abu-Raddad, epidemiólogo de enfermedades infecciosas en Weill Cornell Medicine de Qatar en Doha. “Más adelante, probablemente, tendríamos que pensar en ello. Pero en realidad, no tenemos argumentos sólidos para ello en este momento”.

Los datos sobre si es posible que se necesiten refuerzos y cuándo son rumores que han tomado los medios científicos cada vez de manera más formal. Pero es probable que sigan existiendo brechas clave durante algún tiempo más hasta que las decisiones sean unánimes. “Como resultado de esto -explica Schmidt-, las personas pueden comenzar a recibir refuerzos que no tienen ningún beneficio real. Mientras tanto, no se sabe lo suficiente sobre los grupos que realmente podrían necesitar dosis adicionales, como las personas mayores y aquellas con sistemas inmunológicos comprometidos. Y, a medida que la variante Delta surge en muchos países, es posible que las autoridades sanitarias no puedan darse el lujo de esperar respuestas definitivas”. “Es una decisión difícil y es casi seguro que tendrá que hacerse con evidencia incompleta”, dice Robert Aldridge, epidemiólogo de enfermedades infecciosas en el University College London.

En un documento de la revista Nature se analiza con una serie de interrogantes lo que los científicos saben, y lo que desearían saber, sobre los potenciadores de la vacuna COVID-19.

¿Suman los refuerzos a la inmunidad?

La vacunación produce un aumento inicial en la cantidad de células inmunitarias que generan anticuerpos, que luego descienden lentamente. Esto deja un pequeño grupo de células B y T de memoria de larga duración que patrullan el cuerpo en busca de futuras infecciones por ese patógeno.

“Un refuerzo hace varias cosas en estas células -dice Ali Ellebedy, inmunólogo de células B de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri-. Hace que las células B productoras de anticuerpos se multipliquen, elevando una vez más los niveles de anticuerpos contra el patógeno. Con el tiempo, su número disminuirá nuevamente, pero el conjunto de células B de memoria que quedaron será más grande que antes, lo que conducirá a una respuesta más rápida y fuerte a las exposiciones posteriores”. Los refuerzos también promueven un proceso llamado maduración por afinidad, en el que las células B comprometidas, aquellas que han sido activadas por la vacuna, viajan a los ganglios linfáticos. Aquí, obtienen mutaciones, lo que hace que los anticuerpos que producen se unan a los patógenos con más fuerza, aumentando potencialmente su potencia.

El número de células B de memoria y los niveles de anticuerpos se estabilizarán con el refuerzo repetido (o reinfección), “pero es poco probable que se hayan alcanzado tales niveles en personas que han recibido el régimen recomendado de la vacuna COVID-19 o una infección previa”, sugiere Ellebedy. “Una vacuna de refuerzo debería provocar respuestas inmunitarias más fuertes”, aporta Rafi Ahmed, inmunólogo de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia.

Los pocos ensayos que han probado dosis adicionales apoyan esto. Las terceras dosis de vacunas desarrolladas por Moderna, Pfizer-BioNTech, Oxford-AstraZeneca y Sinovac provocaron un aumento en los niveles de anticuerpos neutralizantes que bloquean la infección, cuando se administraron varios meses después de la segunda dosis. Un ensayo en curso en el Reino Unido probará varias combinaciones de refuerzos, incluido el uso de una vacuna diferente de las inoculaciones originales. “Los estudios preliminares de estas estrategias de mezclar y combinar sugieren que podrían conducir a respuestas inmunes más robustas, caracterizadas por niveles altos de anticuerpos y células T, que matan las células infectadas y apoyan otras respuestas antivirales”, indica Alberto M. Borobia, autor principal de un estudio en preimpresión en The Lancet, científico de La Paz University Hospital, que analiza este escenario.

Estos ensayos también sugieren que los efectos secundarios comunes relacionados con las vacunas, como el dolor de cabeza y la fiebre, no son muy diferentes de los observados con las vacunas anteriores. “Tomaría una tercera dosis en algún momento. No veo ninguna desventaja”, consideró Ahmed.

¿Las variantes disminuyen la inmunidad de las vacunas?

Los científicos suelen considerar los niveles de anticuerpos, o títulos, como un indicador de qué tan bien ha funcionado una vacuna. Estos generalmente aumentan junto con el incremento de las células B de vida corta y luego disminuyen a medida que éstas disminuyen. Las células B de memoria y las plasmáticas de la médula ósea continúan produciendo anticuerpos, pero a niveles reducidos, durante décadas. Eso es lo esperado. “No existe una vacuna en la que no se observe una caída con el tiempo en los títulos de anticuerpos y los títulos de células T -advierte Ahmed-. Siempre hay un residuo”.

Los primeros indicios sugieren que los niveles de anticuerpos provocados por la mayoría de las vacunas COVID-19 también están disminuyendo. Lo que los científicos no saben es si estas gotas reflejan una disminución de la protección contra el virus. Equipos de todo el mundo están compitiendo para determinar qué nivel de anticuerpos neutralizantes u otro marcador inmunológico está más estrechamente asociado con la efectividad de una vacuna. Buscan lo que se conoce como correlato de protección. “De ese número tenemos una leve aproximación, pero no un manejo firme”, añade Kanta Subbarao, viróloga del Instituto Peter Doherty para Infecciones e Inmunidad en Melbourne, Australia. Conocer este umbral permitiría a los investigadores determinar con mayor precisión si es necesario un refuerzo y cuándo, como en respuesta a la disminución de la inmunidad o al surgimiento de nuevas variantes que evaden el reconocimiento de anticuerpos. “Sin tener ese correlato correctamente definido, es difícil decir si realmente necesitamos un refuerzo”, supone Ellebedy.

Las primeras vacunas administradas ¿aún protegen?

En ausencia de un correlato confiable de protección, los investigadores buscan signos de inmunidad menguante en datos del mundo real de países que tienen programas de vacunación avanzados. ¿Las personas que se vacunaron temprano se infectan en tasas más altas que las que se vacunaron más recientemente? Sacar conclusiones claras de tales datos es complicado”, dice Dvir Aran, científico de datos biomédicos en Technion, Instituto de Tecnología de Israel en Haifa, precisamente el país más avanzado en materia de inoculación.

El mes pasado, el Ministerio de Salud de Israel, que tiene una de las tasas de vacunación más altas del mundo, publicó datos brutos sobre vacunaciones e infecciones desde diciembre de 2020 hasta julio de 2021. De esta forma, se estimó que la protección de la vacuna contra infecciones y enfermedades había disminuido de por encima del 90% en los primeros meses de su programa a alrededor del 40% a fines de junio , una reducción que podría deberse a los efectos de la variante Delta.

Para buscar más de cerca la evidencia de una protección menguante, los científicos de Kahn Sagol Maccabi en Tel Aviv, el brazo de investigación de la organización israelí de mantenimiento de la salud Maccabi Healthcare Services, analizaron los registros de salud de más de 1,3 millones de personas que fueron vacunadas entre enero y abril de 2021. Las personas vacunadas en enero y febrero tenían un 53% más de probabilidades de dar positivo en la prueba del SARS-CoV-2 durante esos cuatro meses, en comparación con las personas vacunadas en marzo y abril. Las diferencias fueron aún más marcadas entre los primeros y los últimos vacunados.

“Pero la protección reducida no es la única explicación para esta observación -advierte Aran-. Los datos se estratificaron por grupos de edad, y las personas más jóvenes que se vacunaron al principio tienden a ser trabajadores de la salud, que tienen un mayor riesgo de infección que las más jóvenes que se vacunaron más tarde. Quienes se vacunaron temprano también tendieron a estar en los estratos económicamente más beneficiados que las personas que se vacunaron más tarde, y podrían haber tomado las pruebas de COVID-19 con frecuencia debido a las preocupaciones sobre el virus o al deseo de viajar internacionalmente. “Eso podría introducir sesgos en los datos”, sugiere Aran.

Otra forma de sopesar la evidencia en apoyo de los refuerzos son los ensayos de eficacia: los estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo que se utilizan para obtener la autorización de la vacuna por parte de las autoridades sanitarias. El 28 de julio pasado, los investigadores de Pfizer – BioNTech publicaron datos en el servidor de preimpresión medRxiv que mostraban que la eficacia de la vacuna contra la enfermedad sintomática había caído del 96% al 84% después de 6 meses. Antes de eso, un comunicado de prensa de Moderna en abril ponía la eficacia de su vacuna en “más del 90%” después de medio año, en comparación con su cifra de eficacia original del 94%.

Una vez que las vacunas estuvieron disponibles públicamente, Pfizer y otros fabricantes de vacunas dejaron de cegar los estudios, lo que permitió a los participantes saber si habían recibido una vacuna o un placebo. “Todos escucharon la noticia sobre la protección del 95% y aquellos que recibieron la vacuna claramente se sentían más seguros y tomaban más riesgos”, indica Aran, quien cree que este cambio de comportamiento, y no la disminución de la protección, podría explicar la aparente caída en la eficacia de la vacuna Pfizer – BioNTech.

¿Qué hacer para lograr protección contra enfermedades graves con COVID-19?

De los datos del ensayo se desprende claramente que la protección contra enfermedades graves sigue siendo alta. Pfizer – BioNTech y Moderna informaron estimaciones de eficacia porcentual en los 90 altos contra COVID-19 grave, después de 6 meses. Los datos de Israel y el Reino Unido, entre otros sugieren que las vacunas son enormemente efectivas para mantener a las personas fuera del hospital, incluso cuando la causa es la variante Delta, según se publicó en un documento en Nature.

Las vacunas COVID-19 se desarrollaron en gran medida con este objetivo en mente, señalan los investigadores. “Debería ser suficiente”, para Ellebedy. “Pero lo que no está claro es si las infecciones relativamente leves entre las personas vacunadas que se observan ahora son un presagio de una mayor pérdida de protección -se pregunta Aldridge-. ¿Es esa una señal de alerta temprana? Eso es lo que no sabemos “.

Natalie Dean, bioestadística de la Universidad de Emory, dice que las discusiones sobre los refuerzos deben analizar su valor incremental para mejorar la protección contra varios resultados, desde detener la transmisión hasta prevenir infecciones sintomáticas y enfermedades graves. En este contexto, muchos científicos ven la oferta de dosis extra en los próximos meses como un mal uso de los recursos, tanto a nivel mundial como nacional. “En mi opinión, una pequeña abolladura en la eficacia contra las infecciones no justifica que alguien como yo reciba un refuerzo cuando otra persona ni siquiera ha recibido una dosis”, ejemplifica Abu-Raddad. Dean, por su parte, está de acuerdo: “Simplemente no tenemos pruebas claras de una pérdida de eficacia suficiente para cambiar nuestro enfoque o distraernos del objetivo principal, que es tratar de vacunar a la mayor cantidad de personas con las primeras dosis”.

La falta de evidencia en torno a los refuerzos también significa que los científicos no tienen una idea clara de quién se beneficiaría más. Una gran proporción de receptores de trasplantes de órganos que reciben medicamentos inmunosupresores no generan niveles altos de anticuerpos después de dos dosis de una vacuna COVID-19, por ejemplo. Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine encontró que solo alrededor de la mitad de ellos producían niveles detectables. Existe evidencia de que una tercera dosis puede elevar esos títulos, pero muchas personas, permanecen por debajo de los niveles observados en otros grupos vacunados. “Desafortunadamente, sin un correlato de protección, no está claro qué nivel es adecuado para los receptores de trasplantes o las personas mayores, cuyo sistema inmunológico tiende a ser menos robusto que el de las personas más jóvenes, o cómo alcanzar ese nivel -enuncia Ellebedy, el inmunólogo de células B de la Universidad de Washington-. Si estos grupos no generan respuestas inmunitarias protectoras después de dos dosis, es entonces cuando la inmunización de refuerzo no será un lujo”.

El equipo de Aldridge, el epidemiólogo de enfermedades infecciosas en el University College London, está rastreando las respuestas a las vacunas de miles de personas en el Reino Unido, mientras recopila información sobre regímenes de medicamentos inmunosupresores, cánceres de sangre y otros factores de salud que podrían comprometer la inmunidad. Espera que el estudio de su equipo pueda informar el despliegue de impulsores.

¿Qué otras variables podría cambiar la factibilidad de una tercera dosis?

“El aumento de casos causado por la variante Delta ha hecho que algunos países observen más de cerca los impulsores”, entiende Subbarao, la viróloga del Instituto Peter Doherty. Los países que han dependido de las vacunas con virus inactivados, que parecen ser menos eficaces para prevenir infecciones sintomáticas que las vacunas con vectores virales y ARN mensajero, han sido de los primeros en implementar refuerzos. Los Emiratos Árabes Unidos están dando a las personas que recibieron la vacuna de virus inactivado de Sinopharm un refuerzo con la vacuna Pfizer-BioNTech, y China planea utilizar vacunas basadas en proteínas y ARNm de producción nacional como refuerzos para su vacuna de virus inactivados.

Existe evidencia anecdótica de grandes brotes en algunos países que desplegaron vacunas de virus inactivados y otros tipos de vacunas, como Seychelles y Chile. Pero Subbarao dice que “aún no está claro si estas infecciones de avance son más probables en las personas que recibieron las vacunas de virus inactivados que en las que recibieron otras vacunas, o si conducen a una enfermedad más grave. No he visto los datos que están impulsando esas decisiones”.

A pesar de la falta de evidencia a favor de ofrecer refuerzos ahora, Aran espera que los responsables de la formulación de políticas se vuelvan cautelosos y comiencen a ofrecerlos a los grupos específicos en las próximas semanas. “El riesgo es bajo, la ventaja es alta”, dice. Después de rechazar inicialmente la idea de terceras dosis para la mayoría de las personas, el gobierno de EE. UU. ahora la está considerando. Israel anunció planes para administrar a las personas mayores de 60 años una tercera dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech. El Reino Unido ha elaborado planes tentativos para ofrecer vacunas a los mayores de 50 años, así como a otros grupos de alto riesgo, a partir de septiembre.

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