La reveladora idea de un experto en neurología infantil del Hospital Garrahan: “El cannabidiol ha ganado espacio en la medicina”

Durante mucho tiempo, Argentina se mantuvo reticente a la aprobación de tratamientos a base de marihuana. La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) se mantuvo muy precavida y conservadora respecto de los criterios para aprobar tratamientos en base a cannabidiol (CBD) en la Argentina. Sin embargo, cuando las fortalezas científicas robustecen el concepto y los pasos se dan adecuadamente, el camino comienza a ser diferente...

Primero, el Hospital de Pediatría Juan Pedro Garrahan informó los resultados del primer estudio científico en Latinoamérica sobre efectividad del aceite de cannabis en niños y niñas con epilepsias refractarias. Y un año después, la ANMAT aprobó el primer producto con cannabis en el país destinado al tratamiento de la epilepsia refractaria y focalizado en niños.

La epilepsia es un cuadro neurológico que se manifiesta como consecuencia de una alteración en la actividad neuronal de alguna zona cerebral. Tiene una prevalencia que oscila entre el 4% al 10% por 1000 habitantes, es decir que aproximadamente una de cada cien personas lo padece. De ellas, el 30% presenta lo que se denomina “epilepsia refractaria” que engloba aquellos cuadros que no pueden controlarse con, al menos, dos de los fármacos antiepilépticos conocidos y en dosis adecuadas. Para estos pacientes el cannabis medicinal brinda una perspectiva alentadora y con resultados probados.

“La realidad es que el cannabidiol nunca fue mal visto. Lo que sucedió en ese sentido fue que porque los profesionales del campo de la ciencia y la medicina nos manejamos dentro de un aspecto académico que respetamos mucho, queremos tener evidencias, experiencias y utilizar tratamientos de acuerdo a lo que la medicina indica. Eso pasa con todos los fármacos nuevos. Cuando se demuestra la efectividad y la seguridad se va ganando terreno y avanzando sobre otras posibilidades. A partir de una decisión muy clara de la ANMAT y de un largo recorrido a partir de esta indicación, el CBD ha ganado espacio en la medicina”, sostuvo en diálogo con este medio Roberto Caraballo, jefe del servicio de Neurología del Hospital Garrahan e investigador principal del ensayo.

Caraballo integra el staff del Hospital de pediatría Juan Pedro Garrahan desde que abrió sus puertas, allá por agosto de 1987. Con orgullo recuerda haberse formado en la especialidad en el prestigioso Hospital Pedro de Elizalde, ex Casa Cuna, y hoy se encuentra al frente de un desafío que es un hito en su profesión: lidera una investigación científica sobre el uso del cannabis medicinal en el tratamiento de la epilepsia de difícil control o refractaria.

“Después de todo lo acontecido públicamente con el uso del cannabis medicinal, era necesario hacer algo para dar una respuesta seria a toda la sociedad”, manifestó el experto allá por 2019 en referencia a las manifestaciones públicas, pedidos ante las autoridades y reclamos hechos por las familias de chicos que padecen enfermedades neurológicas y que necesitan tener acceso al aceite de cannabis.

La Ley 27.350, de Uso Medicinal de la Planta de Cannabis y sus Derivados, que se sancionó en marzo de 2017, dio el marco legal imprescindible para que en el Hospital Garrahan se pusiera en marcha una investigación que contó con todas las aprobaciones oficiales. La sanción de la ley y su reglamentación agilizó los tiempos e hizo realidad la puesta en marcha del estudio, que fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación del hospital, por el Ministerio de Salud (hoy Secretaría) y por la ANMAT, que también brindó su aval. Así las cosas, en octubre de 2018 el Servicio de Neurología del Garrahan accionó la primera fase del estudio: el reclutamiento de pacientes en el ámbito de Capital Federal y la administración de primeras dosis del medicamento.

Luego de un año de intenso trabajo, los investigadores publicaron los resultados del estudio sobre 50 pacientes y develaron que tasa de respuesta global a la medicación era altamente satisfactoria. De los 49 pacientes con seguimiento suficiente, 39, es decir el 80%, tuvieron una respuesta positiva con reducción en el número de crisis. El promedio grupal inicial de 959 crisis por mes (unas 30 diarias) disminuyó a 381 crisis mensuales (13 por día), lo que equivale a una reducción del 60%.

“Los resultados de ese estudio nos dieron la confirmación de las evidencias que ya existían en la literatura científica y autoridad en el manejo del tratamiento en este tipo de pacientes. Para el país, fue importante tener un aval a nivel nacional que confirmara que el CBD es una alternativa válida en el tratamiento de las epilepsias farmacorresistentes. En este momento, el Ministerio de Salud ha adquirido un producto nacional aprobado y registrado que está disponible en las farmacias del país. Además, se incorporó un stock de medicación para favorecer el uso a nivel público. Desde el Hospital nos encontramos trabajando en una segunda investigación para fortalecer los resultados del primer estudio ya publicado, ya que se evaluará el tratamiento en pacientes a largo plazo”, aseveró Caraballo.

Lo que se sabe hasta ahora sobre los perfiles de seguridad de los medicamentos basados en cannabinoides

Los cannabinoides son una clase de medicamentos que son cada vez más reconocidos por las directrices nacionales y mundiales como posibles opciones de tratamiento para una variedad de afecciones. Se encuentran naturalmente en el cuerpo humano (endocannabinoides), se derivan de la planta de cannabis (fitocannabinoides) o se sintetizan en el laboratorio (cannabinoides sintéticos), según los hallazgos de una investigación publicada en la revista International Journal of General Medicine.

Aunque se han identificado aproximadamente 150 cannabinoides, los dos mejor estudiados son el tetrahidrocannabinol (THC) (responsable de los efectos eufóricos asociados con el cannabis) y el cannabidiol (CBD). Estos tienen diferentes propiedades farmacológicas y han demostrado eficacia en ensayos clínicos, ya sea solos o en combinación entre sí.

Si bien muchos estudios y revisiones de cannabinoides se centran en la eficacia, la seguridad se informa mucho menos. La evaluación general de la seguridad de los medicamentos a base de cannabinoides se confunde con el consumo de cannabis recreativo, así como con los diferentes diseños de estudios, indicaciones, dosificación y métodos de administración. Sin embargo, los estudios clínicos en productos registrados están cada vez más disponibles. Entonces, ¿qué se sabe hasta ahora sobre los perfiles de seguridad de los medicamentos basados en cannabinoides?

“En los últimos años, el interés creciente en los productos derivados del cannabis, en particular del CBD, se manifestó en el cambio de la legislación en numerosos países del mundo. La idea del cannabis de uso farmacéutico no debe estar disociada del uso farmacéutico de cualquier otra molécula. Esto implica evidencia médica de calidad y uso para indicaciones claras y precisas. También, implica que la elaboración sea realizada con las buenas prácticas de manufactura”, aseguró en el marco el webinar Farmacovigilancia en tratamientos con derivados del cannabidiol organizado por la Sociedad Argentina de Neurología Infantil (SANI), Patricia Saidón, médica especialista en Neurología y miembro del Comité Central de Ética en Investigación de la Ciudad de Buenos Aires.

Según advierte la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) en el informe CANNABIDIOL (CBD) Critical Review Report, “el cannabidiol (CBD) es uno de los cannabinoides naturales que se encuentran en las plantas de cannabis. Se trata de un compuesto terpenofenólico de 21 carbonos que se forma después de la descarboxilación de un precursor del ácido cannabidiólico, aunque también se puede producir sintéticamente. En los seres humanos, el CBD no presenta efectos indicativos de abuso o potencial de dependencia y se ha demostrado que es un tratamiento eficaz de la epilepsia en varios ensayos clínicos, con un producto de CBD puro con ensayos de Fase III completados y con revisión para su aprobación en los Estados Unidos. También hay evidencia preliminar de que el CBD puede ser un tratamiento útil para una serie de otras condiciones médicas”.

El concepto “cannabis medicinal”, como se lo suele entender tanto en las comunicaciones de prensa como en su uso coloquial, no implica hablar de una molécula químicamente pura, estable, sin la presencia de otros componentes y/o contaminantes, elaborada en torno a buenas prácticas de manufactura (BPM) que den cuenta de los distintos niveles de seguridad exigidos por los organismos regulatorios, tal cual sucede para cualquier otro fármaco.

“Es esta realidad lo que nos preocupa y nos lleva a la necesidad de aclarar las diferencias entre cannabis farmacéutico de uso medicinal -siempre realizado por profesionales de la salud y atendiendo a las BPM – del preparado artesanal, que puede perseguir el objetivo de mejorar la calidad de vida, pero que no cumple con los requisitos de seguridad y eficacia que se requiere al hablar de un fármaco. Dicha distinción es siempre necesaria, pero se torna crítica cuando se habla de patologías severas, como lo es la epilepsia resistente al tratamiento médico”, advirtieron ante la reciente propuesta de nueva reglamentación sobre la Ley de cannabis medicina, especialistas de la Liga Argentina Contra la Epilepsia (LACE), la Sociedad Argentina de Neurología Infantil (SANI), la Sociedad Argentina de Pediatría (SAP) y la Sociedad Neurología Argentina (SNA) en agosto del pasado año.

Algunas de las exigencias de las buenas prácticas de manufactura, entre otras, son: contar con equipos destinados a la fabricación que estén calificados y con procesos validados, contar con personal capacitado y apropiadamente calificado para realizar los controles del proceso, poseer instalaciones, espacios y equipamientos apropiados, tener normatizados y escritos los procedimientos, rotular los materiales, envases y productos, los cuales deben ser trazables desde la elaboración hasta el almacenamiento y la entrega.

El estándar en la elaboración: un aspecto clave para evaluar de manera óptima la seguridad, la eficacia y las interacciones farmacológicas de los cannabinoides terapéuticamente prometedores

En los últimos años ha habido varios ensayos clínicos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo de un cannabidiol (CBD) específico de grado farmacéutico, purificado y altamente concentrado en pacientes con epilepsia farmacorresistente, los cuales demostraron que el producto es moderadamente eficaz en el tratamiento de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, de Dravet y en epilepsia relacionada a Esclerosis Tuberosa. Sin embargo, estos estudios también mostraron que el CBD tiene más efectos secundarios que el placebo, revelando interacciones farmacológicas previamente no reconocidas.

La doctora Helen Cross, actual presidente electa de la Liga Internacional contra la epilepsia (ILAE), entre otros profesionales, han advertido sobre los riesgos de los preparados no controlados adecuadamente, no sólo por la imposibilidad de dar cuenta de la cantidad de CBD por frasco y de la estabilidad de este, sino por el riesgo de la presencia de otros componentes cannabinoides y contaminantes. En dicho trabajo, se advierte sobre los riesgos de la presencia de bajas dosis de tetrahidrocannabilol (THC), el componente psicoactivo por excelencia y usado para fines recreativos, que podrían producir efectos indeseables.

“Las entidades científicas que nos nuclean entienden las necesidades de las personas con epilepsia severa y resistente al tratamiento. Nuestros miembros trabajan diariamente con los pacientes y sus familias y somos muy conscientes de la necesidad de contar con nuevas terapias prometedoras en circunstancias apropiadas y controladas. Como organizaciones de profesionales relacionados al diagnóstico y tratamiento de la epilepsia, apoyamos y apoyaremos siempre investigaciones bien diseñadas, científicamente rigurosas y controladas por las agencias nacionales de regulación de medicaciones y alimentos”, subrayaron los expertos desde las organizaciones.

El estándar en la elaboración es necesario para evaluar de manera óptima la seguridad, la eficacia y las interacciones farmacológicas de los cannabinoides terapéuticamente prometedores. Cabe destacar que en muchas ocasiones los productos derivados del cultivo artesanal son adquiridos de manera no regulada en comercios y redes sociales sin posibilidad de control por las autoridades competentes e incluso son consumidos sin la debida prescripción o supervisión de ningún profesional de la salud.

“Nos preocupa la exposición a productos no controlados, sin probada seguridad y eficacia, que pudieran contener agrotóxicos y/o microorganismos patógenos; la exposición de personas altamente vulnerables (niños, pacientes con discapacidad, adultos mayores, poblaciones de bajos recursos) a este tipo de productos y la posibilidad de que la inadecuada calidad de estos, sobre todo los de manufactura casera, podría perjudicar la real efectividad del cannabis medicinal. Creemos de fundamental importancia el impulso por parte de los organismos oficiales de un producto nacional de buena calidad que cumpla las BPM, como establece el artículo 10 de la Ley 27350″, concluyeron.

Los eventos adversos más comunes

En diversas indicaciones, los mareos y la fatiga son generalmente los eventos adversos más comunes que experimentan los pacientes que reciben THC o THC y CBD combinados. Los pacientes que reciben THC pueden experimentar efectos cognitivos adversos y deterioro de las habilidades psicomotoras, con implicaciones para la conducción y algunas ocupaciones, mientras que el CBD puede ayudar a reducir los efectos psicotrópicos del THC cuando se usa en combinación.

Los estudios sobre dependencia y adicción en un contexto médico son limitados, pero han mostrado hallazgos inconsistentes con respecto al potencial de uso indebido. Generalmente, la vía de administración recomendada es la ingestión oral, ya que fumar productos cannabinoides medicinales libera potencialmente subproductos mutagénicos y cancerígenos.

Existen varias interacciones y contraindicaciones potenciales para los medicamentos a base de cannabinoides, que los médicos deben tener en cuenta al tomar decisiones de prescripción. La evidencia disponible muestra que, como ocurre con cualquier otra clase de productos farmacéuticos, los medicamentos basados en cannabinoides están asociados con riesgos de seguridad que deben evaluarse en el contexto de los posibles beneficios terapéuticos.

Por su parte, Saidón, quien trabajó en la Dirección de Evaluación de Medicamentos, a cargo del Servicio de Ensayos Clínicos de la ANMAT, fue coordinadora del grupo de Buenas Prácticas Clínicas de la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, coordinado por la Organización Panamericana de la Salud (OPS), y miembro experto de la OMS para redactar el Manual de Buenas Prácticas de Investigación Clínica y del Consejo Internacional de Organizaciones de Ciencias Médicas (CIOMS) para la redacción del libro CIOMS VI sobre Seguridad de drogas en estudios clínicos, sostuvo que “el cannabidiol se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que tiene interacciones con otras drogas que comparten esa vía de metabolización”. “Toda droga usada en medicina tiene interacciones farmacológicas, el cannabidiol también”, destacó.

“Conceptualmente es lógico y esperable. No existe un fármaco en la medicina que alcance la efectividad y no genere efectos adversos. Lo importante es que estos -que pueden ser múltiples- en general son leves y fáciles de manejar. Los estudios claramente demuestran que es seguro siempre y cuando se hagan buenos diagnósticos y se lo utilice desde el punto de vista terapéutico correctamente. Todo esto genera un desafío interesante, una expectativa y un camino largo por recorrer. Necesitamos tiempo y ampliar su uso”, finalizó Caraballo.

Mientras la base de evidencia continúa evolucionando, los datos de seguridad existentes pueden aprovecharse para sacar algunas conclusiones clave. Dado que los medicamentos a base de cannabinoides se utilizan actualmente para tratar una variedad de afecciones, la farmacovigilancia en curso y los estudios del mundo real proporcionan importantes fuentes de datos que complementan los ensayos clínicos controlados aleatorios.

Los médicos requieren una toma de decisiones individual basada en la evidencia para determinar si un medicamento a base de cannabinoides podría ser una opción de tratamiento adecuada para sus pacientes. Los profesionales de la salud siempre deben tener en cuenta su marco legal local y los procedimientos de acceso al recomendar o prescribir medicamentos a base de cannabinoides.

“Cada paciente debe ser evaluado de forma individual y los médicos deben confiar en una toma de decisiones informada y basada en la evidencia al determinar si un medicamento a base de cannabinoides podría ser una opción de tratamiento adecuada”, asegura un grupo de investigadores a cargo del informe “Priority Considerations for Medicinal Cannabis-Related Research” publicado en el National Center for Biotechnology Information.

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