Cáncer de mama: científicos argentinos identifican genes que controlan la agresividad en las células tumorales

En 2020, el cáncer de mama fue el de mayor incidencia, superando al de pulmón, con 2,3 millones de nuevos casos, según datos de la International Agency for Research on Cancer (IARC), de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es decir, el año pasado, este tipo de cáncer representó el 11,7% de todos los nuevos casos de cáncer a nivel mundial seguido del cáncer de pulmón (11,4%), cáncer colorrectal (10,0%), cáncer de próstata (7,3%) y cáncer de estómago (5,6%).

Ese tipo de cáncer es el más común entre las mujeres y el que más muertes por cáncer, a la vez, causa en el mundo: 685.000 el año pasado. En la Argentina, en tanto, se calcula que, de todas las muertes ocurridas en 2020 por cáncer en mujeres, casi el 20% fueron a causa de mama. Según la la Sociedad Argentina de Mastología, se estima que una de cada 8 mujeres que hayan llegado a la edad de 75 años habrá desarrollado un cáncer de mama.

“El cáncer de mama se origina cuando una célula de un conducto mamario cambia y se transforma en otra distinta, que ya no responde a los estímulos normales, comenzando a crecer y reproducirse de manera descontrolada, por lo cual se las conoce como células anárquicas. Al dividirse sucesivamente, este grupo de células conforma un pequeño tumor que irá creciendo de manera paulatina y, si no es detenido a tiempo, puede invadir los tejidos vecinos, los ganglios linfáticos regionales y también otros órganos del cuerpo. Dejada a su propia evolución, esta enfermedad puede ser mortal; pero detectada de manera temprana tiene una alta tasa de curación”, explican desde la Sociedad Argentina de Mastología.

Existen diferentes formas histológicas, que pueden ser in situ o infiltrantes. El carcinoma ductal es el más frecuente, seguido por el el lobulillar y otras formas específicas como los medulares, mucinosos, tubulares, sudoríparos, adenoide quísticos y metaplásicos.

A pesar de los grandes avances en su prevención, detección y tratamiento, el desarrollo de focos de metástasis todavía representa un desafío para la ciencia.

En pos de lograr nuevos desarrollos que permitan tratar esta enfermedad con mayor eficacia, el conocimiento en materia genética se vuelve fundamental. La migración e invasión de células tumorales a los tejidos adyacentes es una de las características del cáncer y el primer paso hacia la formación de tumores secundarios.

Este proceso se considera una necesidad clínica insatisfecha en el tratamiento de esta enfermedad, particularmente en cánceres de mama caracterizados por alta agresividad y potencial metastásico.

El sistema ubiquitina-proteasoma juega un papel fundamental en el mantenimiento del equilibrio proteico, y su desregulación se ha asociado con la transformación maligna y el potencial invasivo de las células tumorales.

En línea, científicos argentinos del laboratorio de Genómica Funcional y Ciencia de Datos del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (Universidad Austral y Conicet), acompañados por investigadores de los Estados Unidos e Italia, estudiaron la identificación de genes relacionados con la ubiquitinación que podrían representar supuestos objetivos moleculares para el tratamiento de la diseminación del cáncer de mama.

La investigación, que se encuentra en una fase temprana de validación a nivel de modelos experimentales, fue realizada en la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral, y liderada por el doctor Mario Rossi, director del laboratorio e investigador de Conicet, y la investigadora Fabiana Rossi, e identificó dos genes nuevos, USP19 y HERC1, que funcionan como reguladores positivos de la migración e invasión de células tumorales mamarias. En otras palabras, estos dos genes podrían controlar la agresividad de células tumorales mamarias y modular el crecimiento del tumor.

“Todavía estamos muy lejos de una fase 1: estamos tratando de llegar a conseguir suficiente evidencia que nos permita avanzar hacia un paso más; lo que habría que hacer ahora es la fase de investigación clínica para hacer una validación y permitiría recién ahí pasar a otro proceso de validación más adelante”, aclaró a Infobae Mario Rossi.

En tanto, en diálogo con Infobae, la licenciada y doctora en Biología Fabiana Rossi, investigadora de primera de estos estudio, refirió: “Estas investigaciones buscaban encontrar genes que regulen positivamente la migración de las células en tumores mamarios. Este proceso es fundamental para que ocurra la metástasis”. La especialista se unió al equipo del doctor Rossi en 2013 y ese año comenzaron a investigar estos temas.

El hecho de poder identificarlos resulta fundamental para, a futuro, poder pensar en bloquearlos. “El trabajo los investigadores de la parte más de laboratorio es abrir nuevas alternativas, tratar de encontrar otros puntos débiles que pueden tener las células tumorales con respecto a las células de nuestro cuerpo. Lo importante de nuestro trabajo es abrir caminos y el tiempo dirá cuál se cristaliza. Nuestra contribución al proceso de mejoramiento es tratar de salirnos de lo que se está haciendo e ir a buscar una vía no conocida porque se puede sumar alguna terapéutica a contribuir a lo que está funcionando. No va a reemplazar, sino a complementar. Hay que seguir investigando”, agregó el doctor Rossi.

“Realizamos un estudio genético e identificamos y validamos HERC1 (HECT y RLD Domain Contiene E3 Ubiquitin Protein Ligase Family Member 1) como regulador de la migración y la invasión. Confirmamos que su depleción reduce la tumorigenicidad y la aparición de focos de metástasis y determinó que la expresión de la proteína HERC1 se correlaciona inversamente con el índice general de supervivencia en pacientes con cáncer de mama, sostuvieron los autores desde el paper HERC1 Regulates Breast Cancer Cells Migration and Invasion, publicado en la revista científica suiza MDPI.

“En conjunto, nuestros hallazgos demuestran que el gen HERC1 podría representar un nuevo objetivo terapéutico para el desarrollo o la mejora del tratamiento del cáncer de mama”, agregaron los investigadores.

Asimismo, en el estudio USP19 modulates cancer cell migration and invasion and acts as a novel prognostic marker in patients with early breast cancer, publicado en la revista Oncogénesis, del grupo Nature, y llevado adelante por la licenciada y doctora en Biología Fabiana Rossi, Juliana Haydeé, Enriqué Steinberg, Ezequiel Hernán Calvo Roitberg, Molishree Umesh Joshi, Ahwan Pandey, Martin Carlos Abba, Beatrice Dufrusine, Simonetta Buglioni, Vincenzo De Laurenzi, Gianluca Sala, Rossano Lattanzio, Joaquín Maximiliano Espinosa y Mario Rossi, se da cuenta de que “realizaron un cribado genético con una biblioteca de ARNhc contra genes relacionados con la vía de ubiquitinación. Con este fin, establecimos un protocolo para enriquecer específicamente a los candidatos a reguladores de migración positivos”.

De este modo, el equipo identificó la deubiquitinasa USP19 y demostró que su silenciamiento reduce el potencial migratorio e invasivo de las líneas celulares de cáncer de mama altamente invasivas.

“Ampliamos nuestra investigación in vivo y confirmamos que los ratones inyectados con células empobrecidas de USP19 muestran una mayor supervivencia libre de tumores, así como un retraso en el inicio de la formación del tumor y una reducción significativa en la aparición de focos metastásicos, lo que indica que la invasión de células tumorales y la difusión se ve afectada. Por el contrario, la sobreexpresión de USP19 aumentó la invasividad celular tanto in vitro como in vivo, validando aún más nuestros hallazgos. Más importante aún, demostramos que la actividad catalítica de USP19 es importante para el control de la migración e invasión de células tumorales, y que su mecanismo de acción molecular involucra LRP6, un correceptor Wnt”, explican en el paper.

Estos hallazgos demuestran que la USP19 podría, potencialmente, representar una nueva diana terapéutica en el cáncer de mama.

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