Los pacientes con COVID-19 letal impactados en todos sus órganos

Frente a COVID-19 los pulmones son el primer órgano y el más gravemente afectado por el SARS-CoV-2. Los exámenes histológicos llevados a cabo por un grupo de especialistas del Departamento de Patología de la Universidad de Amsterdam, Países Bajos, muestran infiltración de células T y posterior daño alveolar difuso, presencia de trombos y microtrombos, células gigantes multinucleadas epiteliales y lesión endotelial grave. Sin embargo, como se puede esperar de las diversas presentaciones clínicas en los pacientes, los pulmones no son el único órgano afectado. El SARS-CoV-2 también se dirige al corazón, los riñones y el intestino.

Los cambios histopatológicos pueden resultar no solo de un efecto directo inducido por el virus, sino también de cambios relacionados con el sistema inmunológico. También se observa coagulopatía generalizada, provocando una importante morbilidad e incluso mortalidad.

Aunque los mecanismos de la enfermedad se están resolviendo lentamente, los médicos y los investigadores apenas están comenzando a comprender la fisiopatología del COVID-19. Muchas preguntas importantes sobre el curso de la enfermedad y la coagulopatía asociada siguen sin respuesta. Por tanto, el objetivo de estos profesionales fue contextualizar los cambios histológicos en los pacientes que habían fallecido por COVID-19. Evaluaron el curso de la enfermedad, la presencia de células infectadas por virus y la magnitud de la respuesta inmune en varios órganos afectados. Además, se evaluó la composición de los trombos para dilucidar la causa subyacente de la coagulopatía. Estas importantes preguntas deben resolverse para optimizar el tratamiento de los pacientes críticamente enfermos con COVID-19.

La detección del daño

Durante la autopsia, los profesionales tomaron muestras de todos los órganos y sistemas. El muestreo incluyó los pulmones, el tracto respiratorio superior, la glándula submandibular, el corazón, el tracto gastrointestinal, los riñones, el tejido adiposo y el cerebro. Todas las secciones de órganos fueron evaluadas por al menos dos especialistas en órganos dedicados. La presencia de SARS-CoV-2 fue revelada por dos anticuerpos diferentes contra la proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV-2.

En su muestra la mayoría eran hombres (76%) y la mediana de edad fue de 68 años (rango 41-78). El promedio de la evolución de la enfermedad (días entre el inicio de los síntomas y la muerte) fue de 22 días (rango de 5 a 44 días). La mayoría de los pacientes (76%) fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos. Del total, nueve (43%) murieron de neumonía COVID-19 con insuficiencia respiratoria y siete (33%) de insuficiencia multiorgánica. Los cinco pacientes restantes murieron por otras causas: embolia pulmonar (10%), accidente cerebrovascular hemorrágico (5%), complicación quirúrgica que provocó peritonitis bacteriana (5%) y una afección neurológica desconocida (encefalitis necrosante, potencialmente desarrollada antes de COVID-19; 5%).

La corta duración de la enfermedad permitió estudiarla en una fase relativamente temprana. El promedio  de tiempo desde la muerte hasta la autopsia fue de 15 horas.

Se evaluó la presencia de SARS-CoV-2. En todos los pacientes, la inmunohistoquímica del SARS-CoV-2 fue positiva en al menos un órgano. En ocho (73%), se identificó infección por SARS-CoV-2 en los pulmones en neumocitos tipo 1 y tipo 2, células endoteliales, epitelio bronquial y macrófagos intraalveolares. El promedio de la evolución de la enfermedad en estos pacientes fue de 14 días (rango 5-31). La presencia de células infectadas varió entre esporádicas (1-5% del total de células por campo de gran aumento), moderada (> 5% a 10%) y densa (> 10%) en pacientes con un curso corto de la enfermedad (mediana 7 días), mientras que las células infectadas solo estaban presentes esporádicamente en pacientes con un curso más prolongado de la enfermedad (mediana 23 días). El curso medio de los pacientes con tinción pulmonar negativa fue de 27 días; en estos pacientes, las células infectadas con SARS-CoV-2 estaban presentes de forma esporádica a moderada en otros órganos.

En subgrupos de pacientes, había células positivas esporádicas para SARS-CoV-2 en las vías respiratorias principales (tráquea, bronquios y bronquiolos; 18%), glándulas submandibulares (27%) y criptas del duodeno y endotelio del estómago e íleon (27%). La media del curso de la enfermedad en estos pacientes fue de 20 días (rango 8 a 31), 12 días (8 a 17) y 8 días (5 a 10), respectivamente. Cardiomiocitos (27%), endotelio vascular hepático (18%) y epitelio tubular del riñón (9%), también contenía células infectadas con SARS-CoV-2 en abundancia esporádica o moderada. La inmunohistoquímica del SARS-CoV-2 fue esporádicamente positiva en las células de la grasa mesocólica (9%) y en la grasa omental y el páncreas (18%). 

Todos los pacientes tenían infiltrado de células T en el espacio intersticial. En todos se observaron neutrófilos en los espacios intersticiales y tapones de neutrófilos en los capilares. La endotelitis y los microtrombos estuvieron presentes en el 83% de los casos. Los megacariocitos pulmonares estaban presentes en abundancia en estos pacientes. Se encontraron áreas de necrosis (17%). Estos hallazgos histológicos fueron independientes del patrón de daño alveolar difuso y también estaban presentes en áreas no afectadas

Otros órganos se vieron frecuentemente afectados por la congestión, consistente con una inestabilidad hemodinámica prolongada y un tratamiento de cuidados intensivos. En el corazón, se encontraron infiltrados inflamatorios en el endocardio, el miocardio, la grasa epicárdica o en combinaciones de estos tejidos, a veces asociados con fibrosis, lo que sugiere un inicio temprano de las manifestaciones.

Se encontró infiltración linfohistiocítica epicárdica y endocárdica (positiva para CD68 y CD45) en todos los pacientes analizados para cambios cardíacos. También se detectaron procesos inflamatorios en el miocardio, caracterizados por la presencia de histiocitos, linfocitos T (CD3 positivos) y neutrófilos, en el 55% de los pacientes. Se observó lesión de miocitos en el ventrículo izquierdo en el 100% y en el ventrículo derecho en el 60%. Los trombos de fibrina plaquetarios acompañantes estaban presentes en los vasos sanguíneos intramiocárdicos pequeños en el 47% de los casos, y en los vasos sanguíneos murales endocárdicos en el 15%.

Se detectaron cambios histopatológicos renales en el 57%. Estos pacientes también mostraron vacuolización de células epiteliales tubulares en los túbulos proximales. Excepto en un caso, en todos los pacientes se observó daño tisular crónico preexistente, en parte relacionado con el envejecimiento.

En la autopsia cerebral se observaron cambios de hipoxia cerebral, que se manifiestan como hipereosinofilia o condensación nuclear y citoplasmática de neuronas en el cerebro y el cerebelo en la tinción con HE, en todos los pacientes, de los cuales cinco fueron ventilados mecánicamente. Todos los pacientes mostraron una respuesta inflamatoria extensa, que afectaba tanto a la sustancia blanca como a la gris, independientemente del curso de la enfermedad. La respuesta estuvo presente en todas las regiones examinadas y fue más grave en el bulbo raquídeo craneal y el bulbo olfatorio. No se observaron pérdidas de mielina ni hemorragias (figura 3).

Conclusiones reveladoras

Los resultados del equipo de Amsterdam muestran que COVID-19 es una enfermedad sistémica. Casi todos los órganos albergan células inmuno-positivas al SARS-CoV-2, detectables hasta 6 semanas después de la aparición de los síntomas. En los pulmones, el SARS-CoV-2 estuvo presente en mayor abundancia, principalmente al comienzo del curso de la enfermedad. Los cambios inflamatorios ocurrieron con mayor frecuencia en los pulmones, el corazón, los riñones y el cerebro. En el cerebro, se detectó una inflamación extensa, que fue más pronunciada en los bulbos olfatorios y el bulbo raquídeo.

La evaluación del infiltrado inmune mostró una presencia notable de neutrófilos agregados en todos los pacientes en los pulmones y varios otros órganos, incluso después de un curso de la enfermedad de varias semanas. En el corazón, riñón, hígado y cerebro había tapones neutrófilos con formación de NET, mezclados con plaquetas en algunos casos. Este hallazgo sugiere la participación de los NET en la coagulopatía y la activación prolongada de neutrófilos en el COVID-19 letal, o al menos una resolución tardía de estos NET.

Los resultados de este estudio confirman que COVID-19 causa daño alveolar difuso en los pulmones. Se presentaron simultáneamente diferentes patrones de daño, a veces en combinación con endotelitis, macrotrombos y microtrombos. En los pacientes fallecidos por COVID-19, predominó el patrón proliferativo, asociado a baja capacidad de difusión y ventilación. El daño alveolar difuso es una afección que se observa en otras infecciones virales, incluido el SARS, el síndrome respiratorio de Oriente Medio y varios tipos de influenza.

También se presentaron cambios inflamatorios en el corazón, riñón y cerebro. La inflamación portal hepática leve también estuvo presente en más de la mitad de los pacientes, lo que podría representar un efecto principalmente inmunomediado o tóxico, dado que la presencia viral probablemente causaría un infiltrado más pesado. En el riñón, se observó con frecuencia una vacuolización de las células epiteliales tubulares. Este evento, a diferencia de la necrosis tubular aguda, es poco común en los casos de autopsia. Con inmunohistoquímica, las células positivas para SARS-CoV-2 estaban presentes en el epitelio tubular en un paciente. Se podría especular que la vacuolización de las células epiteliales tubulares es directamente atribuible a la presencia viral en el epitelio tubular. Sin embargo, la vacuolización también podría representar un efecto tóxico de la medicación.

En el corazón se observaron cambios inflamatorios con infiltración linfohistiocítica. Puede relacionarse con inflamación inducida por virus, estrés miocárdico, isquemia, fármacos, oclusión trombótica microvascular o combinaciones de estos factores. En este estudio, no todos los pacientes con inflamación cardíaca mostraron anomalías en el electrocardiograma atribuibles a miocarditis, isquemia o insuficiencia cardíaca, o tinción cardíaca positiva para SARS-CoV-2.

En cuanto a la afectación cerebral, estudios post-mortem previos muestran cambios hipóxicos y presencia de un infiltrado linfocítico. El estado inflamatorio innato severo observado en este documento, que implica la activación masiva de la microglía con formación de nódulos, no se ha descrito previamente, posiblemente debido a la falta de tinción específica por otros. No detectaron presencia de SARS-CoV-2 en el cerebro, a diferencia de otros que encontraron bajas concentraciones por RT-PCR en subconjuntos de pacientes. Dichos hallazgos podrían indicar una eliminación viral rápida o un efecto severo regulado de forma autónoma.

En conclusión, en pacientes con COVID-19 letal, los órganos se ven afectados principalmente por una respuesta inflamatoria. Los cambios inflamatorios extensos en el cerebro, especialmente en los bulbos olfativos y el bulbo raquídeo, pueden causar anosmia y amortiguación del sistema respiratorio. Las células infectadas por virus están presentes esporádicamente hasta 6 semanas después del inicio de los síntomas, y los neutrófilos y los TNE están presentes durante semanas después del inicio de los síntomas. La formación de agregados plaquetarios NET podría tener un papel en la coagulopatía asociada a COVID-19. La presencia desproporcionada de neutrófilos y NET agregados en comparación con la presencia esporádica de virus sugiere una respuesta inmune desadaptativa autónoma. El papel implícito de los NET en la activación inmune persistente y en la coagulopatía inducida por SARS-CoV-2 ha creado nuevas preguntas en la comprensión de COVID-19.

SEGUÍ LEYENDO: