Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), en Cataluña, develaron por primera vez el epigenoma completo de la leucemia linfática crónica, el tipo de leucemia más frecuente.
El estudio, publicado esta semana en la prestigiosa revista Nature Medicine, brinda un mapa completo y en alta resolución de las funciones del genoma, lo que supone una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer y la producción de nuevas medicinas para su tratamiento.
La comparación de este mapa de la leucemia con el de las células sanas revela cientos de regiones que cambian su funcionalidad con la enfermedad.
Esto puede, por un lado, optimizar el conocimiento de la patología y, por otro, representar blancos potenciales para el desarrollo y aplicación de nuevas terapias.
La investigación identifica más de 500 nuevas alteraciones en la función del genoma que son específicas de la leucemia linfática crónica. Los expertos descubrieron que tan solo tres familias de proteínas parecen estar encargadas de dicho cambio.
"Este es un estudio sin precedentes en la investigación genómica del cáncer y subraya la importancia de integrar diferentes capas de información molecular para una mejor comprensión de la enfermedad", explicó Iñaki Martín-Subero, jefe del grupo de investigación de Epigenómica Biomédica del Idibaps y coordinador del estudio.
El mismo grupo de científicos que participó en este trabajo publicó, hace unos años, la secuencia del genoma y el metiloma de la leucemia. Este nuevo estudio ha dado un gran paso en la caracterización molecular completa de la enfermedad.
Utilizando técnicas de secuenciación de última generación y herramientas de biología computacional avanzadas, este trabajo proporciona un mapa detallado del funcionamiento del genoma de la leucemia.
Martín-Subero detalló que conocer la secuencia del genoma no es suficiente para saber cómo funciona. "Para desentrañar sus funciones y su regulación es necesario el análisis integrador de múltiples capas epigenéticas", aclaró.
Iluminar las "zonas oscuras" del genoma
Durante los últimos años, los estudios de la leucemia y de otros tipos de cáncer se han centrado en el análisis molecular de tan solo una capa de información, que proporcionaba una visión parcial y no permitía dibujar un mapa preciso de las funciones del genoma.
Pero hoy, la fotografía de la genética de la leucemia es cada vez más precisa. Y los mismos investigadores han ido ahora un paso más allá y han logrado desentrañar hasta 10 capas moleculares del ADN en esta enfermedad y entender cómo funciona cada segmento del material genético en la leucemia linfática crónica.
"Lo que habíamos estudiado hasta ahora era el ala genética y la expresión de los genes. Pero ahora hemos añadido siete capas más y ya podemos definir el epigenoma completo de la leucemia. Cada capa que analizamos es un granito complementario", puntualizó el doctor Martín-Subero.
Así, los científicos lograron crear un mapa en alta resolución de cómo la leucemia transforma el funcionamiento del ADN: en los pacientes enfermos hay unas 500 regiones dentro de todo el material genético que están alteradas, que cambian su función en la leucemia con respecto a la que tienen en las personas sanas.
"Hemos observado cómo cambia el mapa de la leucemia en comparación con el mapa de las células sanas, y cómo las leucemias son capaces de crear una infraestructura molecular muy eficiente para crecer sin control", subrayó la doctora Renée Beekman, primera firmante del trabajo.
Y se embarcaron en un gran desafío: el análisis computacional de datos masivos. Con la colaboración del Centro de Supercomputación de Barcelona, los investigadores accedieron a la alta capacidad de cálculo necesario para elaborar un complejo análisis.
"El reto más importante al que nos enfrentamos una vez generados los datos era cómo analizar e integrar tantas capas de información, y destilar información que nos ayude a comprender mejor la leucemia. Han sido tres años de análisis informáticos para completar el mapa funcional de la leucemia", aclaró Beekman.
Para hacerlo, utilizaron novedosas y potentes técnicas de secuenciación genómica y bioinformática, conn las que no solo analizaron ese 2% de genoma que tiene genes que codifican proteínas, sino también el restante 97% que conforma el llamado ADN oscuro —otrora conocido como ADN basura—: los científicos iluminaron también esa parte oscura y descubrieron que ahí también hay regiones importantes que influyen en el funcionamiento del genoma.
"En total hemos identificado que el mapa del genoma contiene 12 funciones diferentes", apunta el investigador del Idibaps.
Y además de estudiar el genoma, que conforma la colección completa de ADN, los investigadores desentrañaron cómo funcionan todos esos elementos químicos que configuran el llamado epigenoma humano, que se pegan al ADN y funcionan como interruptores, apagando o activando la actividad de los genes —están condicionados por el entorno y los hábitos de vida de cada individuo— .
"La secuencia del genoma es insuficiente para saber cómo funciona; hay que analizar e integrar la información de múltiples capas epigenéticas para conocer sus funciones", aclara Martín-Subero.
Elías Campo, director del equipo en el que trabajan Martín-Subero y Beekman, apuntó que quizás este es el aspecto más significativo del estudio, "ya que ofrece una perspectiva terapéutica mediante la cual se puedan revertir las alteraciones funcionales en la leucemia".
"Este mapa tan completo no solo nos permite comprender mejor la leucemia a escala molecular, sino que también ofrece una gran fuente de información para otros investigadores, con el fin conjunto de traducir los hallazgos en un mejor tratamiento y una mejor calidad de vida de los pacientes", concluye Martín-Subero.
En ese sentido, ya existen fármacos en desarrollo que han mostrado buenos resultados para inhibir la acción de al menos una de esas familias. "Todos los datos que hemos hallado están disponibles, en código abierto para los equipos que en todo el mundo están trabajando en esta línea", aclararon los científicos en la publicación.
El equipo catalán ya trabaja, entre otras áreas, en la definición de la estructura tridimensional de este tipo de cáncer así como en la identificación del mapa funcional de otros trastornos hematológicos.
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