El pez que ayuda a encontrar una solución para la psoriasis

Millones de personas en todo el mundo (entre el 1 y el 3% de la población) sufren psoriasis, una afección cutánea autoinmunitaria que produce un impacto importante en la calidad de vida, más allá de lo meramente estético.

La forma clínica más frecuente se caracteriza por la aparición de placas eritemato-escamosas (piel enrojecida recubierta de escamas blanquecinas), que suele acompañarse de prurito y molestias locales. Además, los pacientes a menudo padecen trastornos psicológicos o psiquiátricos, como estrés, ansiedad, depresión, baja autoestima y aislamiento social.

Por si fuera poco, también se asocia a una larga lista de patologías, las llamadas comorbilidades: dolencias cardiovasculares -hipertensión y enfermedad coronaria-, diabetes tipo 2, artritis psoriásica, trastornos mentales, enfermedades hepáticas como la esteatosis hepática no alcohólica y obesidad, entre otras.

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Su origen es muy complejo, ya que intervienen múltiples factores genéticos y ambientales -estrés, infecciones bacterianas o virales, obesidad, déficit de vitamina D, consumo de tabaco y alcohol y administración de fármacos como litio, betabloqueantes, antiinflamatorios no esteroideos o antagonistas del calcio-, lo que dificulta encontrar una cura para la enfermedad. Por tanto, los tratamientos actuales están destinados a aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de quienes padecen psoriasis.

Estos tratamientos abarcan desde medicamentos que se aplican sobre la piel hasta terapias más avanzadas. Entre ellos, podemos destacar los siguientes:

• Corticoides por vía tópica. Este fármaco produce un efecto antiinflamatorio local.
• Análogos de la vitamina D. Inhiben la proliferación de las células de la epidermis (queratinocitos).
• Fototerapia con radiación ultravioleta UVB. Ralentiza el crecimiento de los queratinocitos y tiene un efecto antiinflamatorio.
• Retinoides (derivados de la vitamina A) orales. Reducen la inflamación y la proliferación excesiva de los queratinocitos.
• Inhibidores de un tipo de enzima llamada fosfodiesterasa 4. Reducen la inflamación.
• Inmunosupresores y antiproliferativos sistémicos, como el metotrexato y la ciclosporina, que disminuyen la actividad y la proliferación de las células del sistema inmunitario.
• Terapias biológicas dirigidas a componentes específicos del sistema inmunitario. Inicialmente se usan inhibidores del factor de necrosis tumoral α (TNFα) y, a posteriori, inhibidores de las interleuquinas 12, 23 y 17 (proteínas generadas por el sistema inmunitario como medio de señalización y activación). Proporcionan mejoría en los casos más severos.
• Tratamientos que combinan diferentes enfoques para maximizar la eficacia y reducir los efectos secundarios. Un ejemplo es la combinación de terapias tópicas y sistémicas.

Aunque estos enfoques terapéuticos han sido útiles, presentan importantes desafíos a largo plazo, como diversos efectos secundarios y la necesidad de una supervisión continua de los pacientes. Tales problemas resaltan la urgencia de explorar nuevas dianas terapéuticas. Y para ello, se revela imprescindible el uso de nuevos modelos animales en la investigación biomédica.

En este aspecto, el pez cebra (Danio rerio) presenta ventajas únicas, empezando por su similitud genética con nuestra especie (70 % de genes coincidentes y 85 % cuando nos centramos en genes que causan enfermedades en el ser humano) y su desarrollo embrionario, muy rápido y extrauterino.

Otras facilidades que nos regala Danio rerio son su transparencia, que permite la observación directa del desarrollo y la formación de tejidos, incluida la piel; la facilidad para ser manipulado genéticamente; un sistema inmunitario similar al humano que nos permite comprender cómo contribuye la respuesta inmune al desarrollo de enfermedades autoinmunitarias como la psoriasis; el bajo coste de mantenimiento; y la posibilidad de realizar cribados genéticos y de fármacos a gran escala.

Nuestro grupo de investigación ha aprovechado este modelo para encontrar nuevos tratamientos contra la psoriasis mediante varias estrategias.

En primer lugar, hemos identificado a PARP1 (una enzima que puede causar daños al ADN) como nueva diana terapéutica. También observamos que los fármacos que la inhiben –aprobados inicialmente para tratar cáncer de mama y ovario con mutaciones en el gen BRCA– detienen la inflamación de la piel tanto en modelos preclínicos de pez cebra como en cultivos en 3D de epidermis humana. En segundo lugar hemos descubierto la potente acción antiinflamatoria de la vitamina B6 sobre la piel y que los pacientes de psoriasis tienen alterado el metabolismo de vitamina B6 tanto a nivel local (lesiones de la piel) como sistémico (plasma sanguíneo), lo que podría explicar su efecto beneficioso sobre esta enfermedad.

Otros estudios con Danio rerio nos han permitido identificar 13 fármacos -de un total de 384 aprobados por las agencias reguladoras de Europa y Estados Unidos- que reducen la inflamación de la piel en el pez. Actualmente estamos trabajando en caracterizar en profundidad el papel de alguno de ellos y su posible aplicación terapéutica para tratar la psoriasis.

Todos estos ejemplos ilustran la relevancia del modelo de pez cebra para comprender los mecanismos moleculares implicados en la psoriasis, la identificación de biomarcadores y la localización de nuevas dianas terapéuticas y fármacos. Es importante destacar que la utilización de compuestos ya aprobados para otras dolencias en los modelos preclínicos de pez cebra permitirá reposicionarlos como medicamentos contra la psoriasis. Así se acortará de forma drástica el tiempo necesario para que lleguen al paciente.

*Victoriano Mulero Méndez es catedrático de Biología Celular, Universidad de Murcia; Diana García-Moreno, investigadora del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB); Isabel Cabas Sánchez, investigadora postdoctoral (biología molecular y biotecnología, inmunidad, enfermedades raras), Universidad de Murcia; Joaquín Cantón Sandoval, estudiante de doctorado en biología molecular y biotecnología, Universidad de Murcia; Martín Bernal Carrión, estudiante predoctoral de la Universidad de Murcia; Natalia Pérez Escudero, investigadora predoctoral en Biología Molecular y Biotecnología de la Universidad de Murcia; Raúl Corbalán Vélez, facultativo especialista en Dermatología y Venereología de la Universidad de Murcia y Teresa Martínez-Menchón, facultativo especialista de Dermatologia de la Universidad de Murcia.