Identificadas nuevas mutaciones cerebrales que producen ELA y la respuesta a través de la medicación

El reto viral del cubo de hielo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) de hace unos años recaudó importantes fondos que permitieron descubrir nuevos genes relacionados con la enfermedad. Uno de esos genes es el NEK1, cuyas mutaciones se han relacionado con hasta el 2% de todos los casos de ELA, lo que lo convierte en una de las causas más conocidas de la enfermedad, pero se desconocía cómo el gen mutado altera la función de la motoneurona y provoca su degeneración y muerte.

Ahora, científicos de Northwestern Medicine, de la Universidad de Northwestern (Estados Unidos), han descubierto por primera vez cómo este gen mutado conduce a la ELA, según publican en la revista Science Advances.

Los investigadores descubrieron que la mutación causa dos problemas en la neurona. El primero es que hace que las estructuras que sostienen el axón en la neurona se vuelvan menos estables y susceptibles de colapsarse. El axón es el ‘cable’ más fino que un cabello humano que sale de la célula y envía mensajes eléctricos a otras neuronas.

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El segundo problema que descubrieron es que la mutación altera la capacidad de la neurona para importar carga en forma de ARN o proteínas a su núcleo, un proceso denominado importación nuclear. Sin la importación de ARN —que transporta instrucciones desde el ADN— y proteínas críticas, se interrumpe el papel operativo del núcleo para la función de la célula.

“Al esclarecer estas dos vías, sugerimos que son grandes dianas terapéuticas para la enfermedad”, afirma Evangelos Kiskinis, autor principal del estudio y profesor adjunto de neurología y neurociencia en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern.

“Este descubrimiento es importante porque un gran avance en la investigación de la ELA en los últimos años fue descubrir que la importación nuclear está alterada en otras formas de ELA genética —añade—. Estamos relacionando esta nueva causa de ELA con otras causas genéticas en las que se interrumpe el mismo proceso”.

Una de las principales cuestiones sin resolver en este campo es si la ELA es una sola enfermedad o un conjunto de versiones genéticamente distintas de menor tamaño bajo el “paraguas” de los mismos problemas clínicos, señala Kiskinis. “Nuestro descubrimiento, de los mismos mecanismos destructivos en otras formas genéticas de ELA, nos lleva a creer que se trata de la misma enfermedad —subraya Kiskinis—. Este nuevo conocimiento es fundamental para desarrollar tratamientos y para diseñar ensayos clínicos óptimos dirigidos a poblaciones específicas de pacientes con ELA”.

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La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora en la que las neuronas motoras superiores e inferiores del cerebro y la médula espinal sufren disfunciones y mueren. El resultado es la pérdida del movimiento muscular voluntario, que conduce a la parálisis y, finalmente, a la muerte.

Los componentes estructurales del axón del nervio, que se desestabilizan en la ELA, son los microtúbulos. Kiskinis sabía que los fármacos contra el cáncer, como el paclitaxel, que atacan y detienen la división de las células cancerosas, ayudan a estabilizar los microtúbulos. Así pues, el equipo de la Northwestern probó estos fármacos anticancerígenos en modelos de ELA de neuronas humanas (hechos a partir de células madre de pacientes de ELA).

Los fármacos estabilizaron los microtúbulos in vitro y restablecieron la capacidad de funcionamiento de las células nerviosas con la mutación de la ELA. Según Kiskinis, sería muy difícil utilizar estos fármacos contra el cáncer para tratar a pacientes de ELA, ya que probablemente tendrían efectos secundarios graves y un rango de dosis muy estrecho, porque estabilizar en exceso los microtúbulos puede ser tóxico para las neuronas. Sin embargo, los hallazgos sirven como prueba de principio.

“Esto sugiere que la estabilización de los microtúbulos es un enfoque terapéutico racional para la ELA”, afirma Kiskinis. En la actualidad, Kiskinis y su equipo trabajan para comprender con mayor precisión cómo NEK1 regula los microtúbulos y la importación nuclear en las neuronas humanas. También están desarrollando enfoques para aumentar la función de NEK1 con el fin de prevenir la degeneración de las neuronas en la ELA.

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