Combinación de vacunas contra COVID-19: a pesar de los resultados positivos, expertos piden estudios a gran escala

La combinación de vacunas contra el COVID-19 se perfila como una buena manera de brindar a las personas la protección que necesitan cuando se enfrentan a problemas de seguridad y suministros impredecibles. La mayoría de las vacunas contra el SARS-CoV-2 deben administrarse en dos dosis, pero varios estudios ahora respaldan la idea de que la combinación de la vacuna Oxford-AstraZeneca y la vacuna Pfizer-BioNTech desencadena una respuesta inmune similar o incluso más fuerte que dos dosis de cualquiera de las vacunas aplicadas por sí solas en forma completa.

Los resultados anunciados el lunes por un grupo del Reino Unido sugieren que la combinación a veces supera a dos inyecciones de la misma vacuna, y una imagen similar está emergiendo de estudios alemanes. La gente ahora puede “sentirse un poco más cómoda” con la idea de mezclar y combinar, confirma el inmunólogo Leif Erik Sander en el Hospital Universitario Charité en Berlín.

También les dan a los investigadores la confianza de que la combinación de otras vacunas COVID-19, que aún no se han probado juntas, también podría funcionar. Pero se han aprobado al menos 16 vacunas para su uso en uno o más países, y los estudios de combinación y combinación hasta ahora han sido pequeños, por lo que se necesitan con urgencia ensayos más extensos y un seguimiento a largo plazo de los efectos secundarios.

Impulso del sistema inmunológico

Los estudios de combinación fueron motivados, en gran parte, por preocupaciones sobre la seguridad de la vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford y la compañía farmacéutica AstraZeneca en Cambridge, ambas en el Reino Unido. El pinchazo se ha asociado con casos raros de una condición de coagulación de la sangre conocida como trombosis con trombocitopenia, y en marzo, algunos países europeos decidieron suspender su uso en algunos grupos de personas. Esto dejó a muchas personas parcialmente vacunadas, a menos que cambiaran a una marca diferente para su segunda dosis.

En mayo, investigadores del Instituto de Salud Carlos III de Madrid anunciaron los resultados del ensayo CombiVacS. El estudio encontró una fuerte respuesta inmunitaria en las personas que recibieron la vacuna desarrollada por la compañía farmacéutica Pfizer, con sede en la ciudad de Nueva York, y la firma de biotecnología BioNTech en Mainz, Alemania, de 8 a 12 semanas después de recibir una dosis de la vacuna Oxford-AstraZeneca. No hubo comparación directa con las personas que recibieron dos dosis de la misma vacuna, pero los autores encontraron que en las pruebas de laboratorio, los que recibieron la combinación produjeron 37 veces más anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 y 4 veces más SARS. -Las células inmunitarias específicas de CoV-2, llamadas células T, que las personas que recibieron una sola dosis de Oxford-AstraZeneca inyectable.

A fines de junio, habían surgido más resultados que mostraban un efecto similar. Sander y sus colegas observaron a 340 trabajadores de la salud que habían recibido dos dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech o una inyección inicial de la vacuna Oxford-AstraZeneca seguida de una dosis de Pfizer-BioNTech. Ambos regímenes desencadenaron una respuesta inmunitaria que incluyó anticuerpos neutralizantes y células T. Un tercer estudio, realizado por investigadores de la Universidad de Saarland en Homburg, Alemania, encontró que el régimen mixto era mejor para provocar una respuesta inmunitaria que dos inyecciones de Oxford-AstraZeneca. También fue tan bueno o mejor que dos tomas de Pfizer – BioNTech. Y el 25 de junio, el equipo detrás del ensayo del Reino Unido, conocido como el estudio Com-COV, publicó una preimpresión en línea que muestra que se obtuvo una buena respuesta inmune independientemente del orden en que se administraron las dos vacunas.

Ensayos más grandes

Sin embargo, los ensayos hasta ahora han sido demasiado pequeños para probar qué tan efectivas son las combinaciones de vacunas para prevenir que las personas desarrollen COVID-19. “Mientras no tenga ningún estudio a largo plazo o de seguimiento con cálculos de eficacia, es difícil decir el nivel o la duración de la protección”, explica la doctora Martina Sester, inmunóloga que dirigió el estudio de Saarland.

Otra limitación del trabajo hasta ahora es que no existe una manera fácil de comparar diferentes combinaciones entre estudios. Los estudios de eficacia a gran escala son cada vez más difíciles, dice Sester. Esto se debe a que, a medida que disminuyen las tasas de infección, la cantidad de personas en un estudio debe aumentar para detectar cualquier diferencia en las tasas de infección y enfermedad. Los ensayos que enfrenten secuencias de vacunas de combinación y combinación con un control de placebo también serían poco éticos, agrega. Esa es una de las razones por las que se están realizando esfuerzos para determinar un " correlato de protección “: un nivel definido de respuesta inmunitaria que confiere protección contra infecciones y enfermedades. “Esto es extremadamente urgente”, dice Sander.

Una imagen matizada

Pero está surgiendo una imagen matizada de la magnitud y los tipos de respuesta inmune que produce la mezcla de vacunas. Y estas diferencias podrían aprovecharse para brindar la mejor protección. La vacuna Oxford-AstraZeneca utiliza un virus inofensivo llamado adenovirus para transportar material genético del SARS-CoV-2 a las células. Las vacunas que usan esta tecnología tienen un buen historial de inducir fuertes respuestas de células T, dice Sander, mientras que las vacunas que usan ARN mensajero, como la de Pfizer, han demostrado ser “excepcionalmente buenas” para inducir altos niveles de anticuerpos.

El doctor Sester dice que los niveles altos de anticuerpos después de la segunda inyección son un indicador de que el enfoque combinado funciona. “Los anticuerpos neutralizantes son probablemente un buen sustituto para predecir la eficacia”, dice, porque ayudan a prevenir la infección viral. Pero las células T, especialmente las células T “asesinas” que transportan una proteína llamada CD8, protegen contra enfermedades graves al matar las células que ya han sido infectadas.

En el estudio Com-COV, la respuesta de anticuerpos más alta fue en personas que recibieron las dos inyecciones estándar de Pfizer-BioNTech, pero la respuesta fue casi tan alta en la combinación de Oxford-AstraZeneca seguida de Pfizer-BioNTech. Esta combinación también tuvo la mejor respuesta de células T, más del doble que la de las dos dosis de Pfizer-BioNTech. Por lo tanto, mezclar una vacuna de ARNm y una basada en adenovirus podría proporcionar “lo mejor de dos mundos”, explica Sander.

Sester y sus colegas encontraron diferencias sutiles en las poblaciones de células T según las vacunas administradas. Ella dice que comprender estos matices podría conducir a estrategias individualizadas. Las combinaciones que provocan buenas respuestas de células T podrían ser mejores para las personas que se han sometido a trasplantes de órganos y están tomando medicamentos para inhibir su sistema inmunológico, por ejemplo, porque sus cuerpos tendrán dificultades para producir anticuerpos. “Hay muchas formas de explotar este conocimiento de manera estratégica”, dice.

Controlando la seguridad

Hasta el momento, ningún ensayo de combinación y combinación ha informado efectos secundarios graves. En el estudio Com-COV, la mezcla de vacunas provocó más efectos secundarios que la administración de dos dosis de la misma vacuna, según datos preliminares publicados el 5 de mayo. Pero este no fue el caso en los estudios de Charité y Saarland o CombiVacS, donde los efectos secundarios no fueron peores que con dos inyecciones de la misma vacuna. Eso probablemente se deba al intervalo entre dosis, dice Sester.

Los participantes de Com-COV discutidos en el último artículo recibieron su segunda inyección cuatro semanas después de la dosis inicial, mientras que los participantes de los estudios alemanes tuvieron al menos nueve semanas entre inyecciones. Algunos participantes del Com-COV recibieron dosis en un intervalo más largo; sus datos se anticipan en julio. Sigue habiendo algunas preocupaciones de seguridad, dice Sander. “Está combinando dos vacunas diferentes, las cuales pueden tener su propio perfil de eventos y efectos adversos”, dice, lo que podría amplificar cualquier problema.

Los estudios hasta ahora han inscrito solo a unos pocos cientos de personas. Esto significa que son demasiado pequeños para detectar eventos raros como las condiciones de coagulación, que según estimaciones actuales ocurren en aproximadamente una de cada 50.000 personas después de la primera dosis de la vacuna Oxford-AstraZeneca y en menos de 1 de cada 1,7 millones después de la segunda. La condición también se ha asociado con una vacuna de adenovirus producida por la compañía farmacéutica Johnson & Johnson en New Brunswick, Nueva Jersey. En estudios pequeños, “uno no detecta su efecto secundario de uno en 1.000, y mucho menos su efecto secundario de uno en 50.000”, dijo Matthew Snape, investigador de vacunas de Oxford que dirige el estudio Com-COV, en un rueda de prensa el 28 de junio.

¿La nueva norma?

La posibilidad persistente de efectos secundarios raros es una de las razones por las que algunos investigadores recomiendan que las personas se adhieran a las dos inyecciones estándar de una sola vacuna por ahora. “En mi opinión, es mejor que prefieras aquellos en los que sabemos que funcionan y hay una cantidad conocida en lo que respecta a su seguridad”, dice Snape. Pero a medida que surgen nuevas variantes de SARS-CoV-2, los resultados de los ensayos de combinación y combinación podrían proporcionar a los responsables de la formulación de políticas los datos que necesitan para cambiar a combinaciones más protectoras. “Es bueno tener esos datos listos”, dice Fiona Russell, investigadora de vacunas en el Instituto de Investigación Infantil Murdoch en Melbourne, Australia.

Las vacunas combinadas también podrían usarse para evitar que los lanzamientos se detengan debido a problemas de suministro. “Si hay una escasez mundial de una vacuna en particular, entonces, en lugar de detener el programa de vacunación, puede continuar”, afirma Russell. “Si es una opción de obtener un horario mixto o no recibir una segunda dosis, entonces opte por el horario mixto”, agrega Snape.

El estudio Com-COV ya ha comenzado a probar otras vacunas en personas que han recibido una inyección inicial de Oxford-AstraZeneca o Pfizer-BioNTech. Una combinación incluye la vacuna a base de proteínas que aún no ha sido aprobada y desarrollada por la compañía farmacéutica Novavax en Gaithersburg, Maryland. Otro usa la vacuna de ARNm de Moderna en Cambridge, Massachusetts, que ha sido aprobada para su uso en varios países. En Filipinas, un estudio que combina la vacuna de virus inactivados CoronaVac, desarrollada por la empresa Sinovac en Beijing, con las otras seis vacunas aprobadas en el país se extenderá hasta noviembre de 2022. Y un estudio de AstraZeneca y el Instituto de Investigación Gamaleya en Moscú Combinaciones de prueba de la inyección de Oxford-AstraZeneca y la inyección de Sputnik V basada en adenovirus de Gamaleya.

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