¿Cuáles son los genes humanos que combaten naturalmente al COVID-19?

En el diseño perfecto que tiene el cuerpo humano para funcionar, existen un grupo de proteínas señalizadoras llamadas interferones que son producidas y secretadas por las células en respuesta a la presencia de distintos patógenos que puede ser virus, bacterias, parásitos y hasta células tumorales. Descubiertos por el virólogo suizo Jean Lindenmannace junto con Alick Isaacs en marzo de 1957, reciben su nombre por su capacidad de “interferir” con la replicación viral al proteger a las células de distintas infecciones.

Concretamente, son glicoproteínas que pertenecen a la gran clase de proteínas conocidas como citoquinas, moléculas empleadas para la comunicación entre células para desencadenar las defensas protectoras del sistema inmunitario que participan en la erradicación de patógenos. También tienen otras funciones, como la de activar células NK del sistema inmune y los macrófagos o inclusive elevar las defensas al regular el incremento en la presentación de antígenos a los linfocitos T.

En medio del fragor de investigaciones que el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 despertó en la comunidad científica mundial, los interferones han sido objeto de varios estudios profundos para comprender cómo las células se pueden defender de la agresión del causante de la actual pandemia por COVID-19.

Así, un reciente estudio científico publicado en la prestigiosa revista Molecular Cell, que busca dilucidar qué genes ayudan a controlar la infección viral para comprender los factores que afectan la gravedad de la enfermedad y también sugerir posibles opciones terapéuticas. Los genes estudiados están relacionados con los interferones, los combatientes de virus de primera línea del cuerpo.

“El estudio parte de una investigación médica en donde se detecta que aquellas personas que tienen una respuesta débil mediada por interferón, terminan teniendo una correlación fuerte con una COVID-19 severa. Evidentemente hay algo dentro de la respuesta generada por esta molécula llamada interferón que es parte de la inmunidad innata de las personas que está asociada a una respuesta fuerte por parte del virus, lo que genera una enfermedad grave”, explicó a Infobae el biólogo y doctor en ciencias Federico Prada, que actualmente es Decano de la Facultad de Ingeniería y Ciencias Exactas de la UADE.

“Teniendo en cuenta esto, los expertos analizaron cuáles son los genes que forman parte de la respuesta interferón, que se llaman ISG. Su trabajo es controlar, dentro de su función de inmunidad busca controlar la infección viral. Son conocidos y estudiados desde hace muchos años. Controlan 3 momentos fundamentales de la infección viral del SARS-CoV-2. 1) Un grupo apunta a la entrada de virus a la célula: allí hay factores que forman parte que inhiben la entrada del virus. 2) Otro grupo conformado por proteínas unidas al RNA, que es el genoma viral, que su función es suprimir la reproducción del virus 3) Hay un grupo de genes o factores asociados a la respuesta interferón que se encargan del ensamble de la partícula viral y la salida del virus para seguir replicándose en el organismo”, agregó el experto.

Según Prada, lo que hicieron los investigadores fue tomar los ISG y producir células genéticamente modificadas con cada uno de estos genes, para luego desafiarlos con el virus SARS-CoV-2 y ver cuál de esas modificaciones genéticas promovía una inhibición de la infección y del ciclo viral dentro de estas células embriónicas humanas de riñón que suelen utilizarse en laboratorio de cultivo de tejidos como un excelente modelo para muchos tipos de infecciones virales.

“Mediante este estudio in vitro se pudieron identificar ciertos genes y sus proteínas producidas, capaces de alterar o inhibir la replicación o el ciclo viral en estas tres etapas mencionadas: el proceso de entrada del virus, su replicación y el egreso o ensamble del mismo. Entre los candidatos que surgieron en esta investigación es la proteína BST2 que inhibe la última etapa de ensamble y salida del virus. En aquellos casos donde una ganancia de función de esa proteína, es decir que la célula sometida en laboratorio produce grandes cantidades de esta proteína, la salida del virus se ve disminuida sustancialmente”, analizó el investigador.

Poco después del inicio de la pandemia, la comunidad médica encontró que una respuesta débil de interferón a la infección por SARS-CoV-2, lo que resultó en algunos de los casos más graves de COVID-19. Este conocimiento llevó a los autores del estudio a buscar los genes humanos que son activados por los interferones.

Con base en el conocimiento obtenido de SARS-CoV-1, el virus que causó un brote de enfermedad mortal, pero relativamente breve, de 2002 a 2004, y sabiendo que era similar al SARS-CoV-2, los investigadores pudieron desarrollar pruebas de laboratorio experimentos para identificar los ISG que controlan la replicación viral en COVID-19.

“Descubrimos que los genes 65 ISG controlaban la infección por SARS-CoV-2, incluidos algunos que inhibían la capacidad del virus para ingresar a las células, algunos que inhibían la fabricación del ARN, que es la sangre vital del virus y un grupo de genes que inhibían el ensamblaje del virus”, explicó Sumit K. Chanda, profesor y director de Inmunidad y Patogenia Programa en Sanford Burnham Prebys y autor principal del estudio. “Lo que también fue de gran interés fue el hecho de que algunos de los ISG mostraron control de virus no relacionados, como la gripe estacional, el virus del Nilo Occidental y el VIH, que conduce al SIDA”, agregó.

“Identificamos ocho ISG que inhibían la replicación del SARS-CoV-1 y CoV-2 en el compartimento subcelular responsable del empaquetamiento de proteínas, lo que sugiere que este sitio vulnerable podría explotarse para eliminar la infección viral”, remarcó la doctora Laura Martin-Sancho, Ph.D., asociada postdoctoral en el laboratorio de Chanda. “Esta es información importante, pero aún necesitamos aprender más sobre la biología del virus e investigar si la variabilidad genética dentro de estos ISG se correlaciona con la gravedad de COVID-19”.

Como siguiente paso, los investigadores analizarán la biología de las variantes del SARS-CoV-2 que continúan evolucionando y amenazan la eficacia de la vacuna. “Es de vital importancia que no quitemos el pie del pedal de los esfuerzos de investigación básica ahora que las vacunas están ayudando a controlar la pandemia. Hemos llegado tan lejos, tan rápido debido a la inversión en investigación fundamental en Sanford Burnham Prebys y en otros lugares, y nuestros esfuerzos continuos serán especialmente importantes cuando, no si, ocurra otro brote viral”, deslizó Chanda.

“Queríamos obtener una mejor comprensión de la respuesta celular al SARS-CoV-2, incluido lo que impulsa una respuesta fuerte o débil a la infección. Hemos obtenido nuevos conocimientos sobre cómo el virus explota las células humanas que invade, pero todavía estamos buscando su talón de Aquiles para poder desarrollar antivirales óptimos”, finalizó Chanda.

Prada afirmó que en el estudio se puede ver que la ingeniería genética de la mano de la biotecnología realizada en laboratorio, permite estudiar cuáles son los genes involucrados en una respuesta natural antiviral que existe en los humanos. “De esa forma, identificando cuáles son los componentes principales que podrían alterar el ciclo viral en el modelo celular, uno puede pensar con esos resultados en una terapia antiviral génica que estimule o regule positivamente la expresión de algunos candidatos como el BST2 como inhibidor del ciclo viral dentro de estas células”, concluyó el experto.

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