Las vacunas de ARN mensajero tienen un enorme potencial en la medicina del futuro

Dentro del lote de vacunas contra el coronavirus que ya se aplican en varios países del mundo, hay dos vacunas innovadoras que han demostrado una alta eficacia y muy buena seguridad, los dos parámetros fundamentales para evaluar esta herramienta preventiva. Ellas son las vacunas de los laboratorios Pfizer-BioNTech y Moderna, que utilizan la nueva plataforma de ARN mensajero.

Al día de hoy, las dos vacunas contra el nuevo coronavirus que han mostrado una mayor eficacia y cuyos informes se han publicado en revistas científicas revisadas por pares o han logrado la aprobación de importantes agencias regulatorias médicas en el mundo, se basan en esta molécula, en concreto en un subtipo conocido como ARN mensajero que concretamente tiene como objetivo transmitir el mensaje de la vida contenido en el ADN y convertirlo en todas las proteínas que nos permiten respirar, pensar, movernos, vivir. Esta molécula es tan importante que muchos científicos creen que con ella la vida pudo comenzar en la Tierra, hace más de 3.000 millones de años. Y que hoy es una de las principales armas para sacar al mismo planeta de la peor pandemia de los últimos años.

La tecnología del ARN mensajero que utilizan ambas vacunas lleva instrucciones de ADN para que las células del cuerpo humano generen ciertas proteínas protectoras, generando una eficacia del 95% frente al virus SARS-CoV-2 en siete días después de la segunda dosis de vacuna y 28 días después de la primera. La vacuna, según especificaron desde las compañías, fue en general bien tolerada, aunque en algunos casos causó fiebres y dolores locales donde fue inyectada, pero sin que se detectase ninguna reacción grave.

Tras el descubrimiento de la estructura de doble hélice del ADN, la biología molecular nos mostró la forma en que se vinculan los mundos de forma y secuencia. La forma de una proteína depende de la intrincada forma en que se pliega la cadena de aminoácidos que la compone. Eso depende, a su vez, del orden en que los aminoácidos de diferentes tipos se unen en esa cadena. Y el orden de los aminoácidos es una parte crucial de la información genética almacenada en las secuencias de adn del genoma de la célula. La transferencia de información desde la forma de archivo formal que toma en el genoma hasta su instanciación física activa en las maquinarias de la célula depende del arn, una molécula en la que tanto la secuencia como la forma juegan un papel crucial. La secuencia del gen se copia primero del adn al arn ; esa transcripción de arn luego se edita para formar una molécula llamada arn mensajero o arnm.

Según estudios científicos, el extremo de la molécula de arn m se formatea en una forma distintiva que es reconocida por los ribosomas, piezas complejas de maquinaria compuestas por docenas de proteínas envueltas alrededor de otro conjunto de moléculas de arn . Con la ayuda de aún más moléculas de arn, pequeñas llamadas arn t que se adhieren a la secuencia de arn m de tres letras a la vez, el ribosoma traduce el mensaje genético en la proteína a la que se refiere creando una cadena de aminoácidos a medida que se mueve a lo largo del mensaje.

Así funciona el mecanismo con los que están desarrolladas las vacunas de arn por BioNTech, una empresa de biotecnología alemana con sede en Mainz, y Moderna, una estadounidense de Cambridge, Massachusetts, contra el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19. Las empresas producen en masa la secuencia de arn que describe la proteína distintiva de “pico”, que se inserta en la membrana externa del virus, formateada para que parezca un arn m natural. Estas moléculas de arn, envueltas en pequeñas burbujas grasas llamadas liposomas, se inyectan en los pacientes, donde los liposomas introducen de contrabando el arn m en las células. Los ribosomas captan el arn m formatear y leer la secuencia, produciendo así la proteína de pico. El sistema inmunológico aprende a reconocer el pico que están produciendo las células vacunadas y almacena la memoria de cómo hacerlo. Esto le permite montar una respuesta rápida si luego encuentra la misma proteína en la superficie de las partículas virales y las células infectadas.

Esta capacidad de hacer que las células produzcan proteínas para las que su adn no contiene genes es, en sí misma, suficiente para abrir franjas de nuevo territorio terapéutico. Pero no es toda la historia. Las células producen grandes cantidades de arn que no describe proteínas. Su capacidad para reconocer secuencias genéticas específicas lo hace útil para todo tipo de procesos, incluida la activación y desactivación de la traducción de genes. Su capacidad para plegarse en formas particulares (horquillas, bucles y similares) lo hace bueno para interactuar con las proteínas.

Esta sopa de letras de arn parece funcionar un poco como el sistema operativo de una computadora, mediando la relación entre el hardware de la célula y su software. Muchos de los detalles de cómo funciona esto siguen siendo oscuros. Pero algunos se entienden lo suficientemente bien como para que se haya invertido una gran cantidad de capacidad intelectual y dinero en intentos de piratear el sistema operativo con fines terapéuticos.

Estas habilidades deberían permitir a los fabricantes de medicamentos avanzar en sentido ascendente desde las proteínas cuyas formas han estudiado durante mucho tiempo hacia los reinos de la secuencia. Donde antes se dirigían a proteínas que ya estaban presentes, ahora pueden, en principio, apuntar a los procesos que controlan qué proteínas se producen en primer lugar, agregando otras útiles a la lista y tachando las antiguas dañinas. Hay fármacos basados en arn en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer, enfermedades cardíacas y numerosos trastornos hereditarios, así como enfermedades cerebrales como el Alzheimer y el Parkinson.

Además, la mezcla de secuencia y forma del arn significa que, en muchas de estas áreas, el proceso una vez al azar de descubrimiento de fármacos, que durante mucho tiempo dependió de hacer coincidir la forma de pequeñas moléculas sintéticas con las grietas y hendiduras de las proteínas a las que se dirigían, puede en sí mismo ser sistematizado. Una secuencia que reconoce, o forma parte de, un gen puede cambiarse por una secuencia adaptada a otro. Cuando lo que hace un fármaco de arn depende de su secuencia, su objetivo y acción se pueden modificar con el clic de un mouse.

Las vacunas de ARNm podrían preparar el terreno para utilizar esa plataforma tanto para patógenos ya conocidos como para los emergentes, pudiendo cambiar por completo el panorama vacunológico. Se están ensayando vacunas de ARNm de segunda generación que protegerían con un solo pinchazo y el haber padecido tres brotes graves de enfermedad por coronavirus en los pasados veinte años, hace vislumbrar una vacuna universal frente a coronavirus utilizando esa plataforma. La gripe, con sus mutaciones anuales, podría ser también una buena candidata para una vacuna de ARNm que se podría producir rápidamente y a demanda”.

Cómo funciona

Todas las vacunas tienen el mismo objetivo: entrenar el sistema inmunológico para que reconozca el coronavirus y así elevar sus defensas de forma preventiva, con el fin de neutralizar el virus real de producirse el contagio.

Las vacunas convencionales se pueden elaborar a partir de virus inactivos (como polio o la gripe), atenuados (sarampión, fiebre amarilla) o simplemente proteínas llamadas antígenos (hepatitis B). Pero con la de Pfizer y su socio alemán BioNTech, así como con la de la estadounidense Moderna, se inyectan en el cuerpo hebras de instrucciones genéticas bautizadas ARN mensajero, es decir, la molécula que le dice a nuestras células qué hacer. Cada célula es una minifábrica de proteínas, según las instrucciones genéticas contenidas en el ADN de su núcleo.

El ARN mensajero de la vacuna se fabrica en laboratorio. Mediante la vacuna se inserta en el cuerpo y toma el control de esta maquinaria para fabricar proteínas o antígenos específicos del coronavirus: sus “espículas”, esas puntas tan características que están en su superficie y le permiten adherirse a las células humanas para penetrarlas.

Estas proteínas, inofensivas en sí mismas, serán liberadas por nuestras células tras recibir las instrucciones de la vacuna, y el sistema inmunológico en respuesta producirá anticuerpos. Estos anticuerpos permanecerán de guardia durante mucho tiempo -según se espera- con la facultad de reconocer y neutralizar el coronavirus en caso de que nos infecte.

La medicina del futuro

Ambos laboratorios tenían otras vacunas en proceso antes de que llegara el COVID-19. Moderna está buscando vacunas para defenderse de la infección por citomegalovirus (un virus del herpes que causa problemas neurológicos en los recién nacidos), tres virus pulmonares que causan enfermedades respiratorias en niños pequeños y Zika, un virus transmitido por mosquitos que se encuentra principalmente en los trópicos. BioNTech se centra más en el desarrollo de vacunas y otros tratamientos con los que tratar una amplia gama de cánceres. Las células cancerosas tienden a tener constelaciones peculiares de proteínas en sus superficies, incluidas las normales que están sobreexpresadas y, lo que es más intrigante, las formas mutantes propias del desarrollo de ese tumor. La comparación de los genes expresados en las células sanas de un paciente con los utilizadas por sus células tumorales revela qué proteínas mutantes están produciendo los cánceres. Los arn m para esas proteínas se pueden incorporar a una vacuna.

BioNTech también está probando vacunas de m arn dirigidas a proteínas sobreexpresadas pero no mutadas. Moderna, mientras tanto, está investigando vacunas que entrenan al sistema inmunológico para reconocer proteínas creadas por mutaciones comunes en kras, un gen implicado en aproximadamente el 20% de los cánceres humanos.

La vacunación no es la única forma en que la inyección de arnm podría combatir virus y tumores. La técnica también podría utilizarse para conseguir que las células produzcan proteínas terapéuticas que actualmente se administran mediante inyección o infusión: interleucinas y anticuerpos. Conseguir que las células de los pacientes se encarguen de las tareas de fabricación de los anticuerpos sería un gran paso de la ciencia en el futuro.

Ficha técnica

Nombre: Vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech y Moderna SARS-CoV-2

Aprobado para: Autorización de emergencia en mayores de 16 años para vacunación contra infección por SARS-CoV-2

Tipo: ARNm en nanopartículas lipídicas

Objetivos moleculares: La glicoproteína viral de pico (S)

Objetivos celulares: La vacuna induce la producción de anticuerpos por parte de las células B contra la proteína pico del virus. También se generan células T, particularmente CD4 + y CD8 + contra la proteína pico de SARS-CoV-2.

Efectos sobre los objetivos: Los anticuerpos se unen a los sitios blanco en la glicoproteína de superficie del SARS-CoV-2 y lo neutralizan o inactivan al virus para su destrucción y eliminación posterior por el sistema inmunológico.

Desarrollado por: BioNTech / Pfizer y Moderna / NIH VRC

Infografías: Marcelo Regalado

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