COVID-19: cuáles son los daños ocultos que genera al corazón a largo plazo

En los primeros informes de casos de Wuhan, China, donde surgió el nuevo coronavirus a fin de 2019, un número inesperado de pacientes hospitalizados con la infección respiratoria presentaba niveles elevados de troponina cardíaca, un marcador de lesión del miocardio (músculo cardíaco). Luego vinieron los ecocardiogramas que sugerían anomalías funcionales en el corazón de muchos pacientes. Pronto fue obvio que la lesión del miocardio anunciaba un mal pronóstico para los pacientes hospitalizados con la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19).

“Quedó bastante claro que las personas que ingresaron al hospital enfermas que tenían una lesión cardíaca eran las que estaban en mayor riesgo de requerir ventilación mecánica y, en última instancia, con el mayor riesgo de morir”, dijo el doctor Aaron Baggish, director de la programa de rendimiento cardiovascular en el Hospital General de Massachusetts. No fue sorprendente que los pacientes con problemas cardiovasculares preexistentes (insuficiencia cardíaca previa, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión) tuvieran más probabilidades de tener un desempeño deficiente debido a otras enfermedades respiratorias. Pero también lo eran aquellos sin antecedentes de problemas cardíacos que tenían niveles elevados de troponina.

Los médicos y científicos se preguntaban entonces, como ahora: ¿Qué tan común es la lesión cardíaca en todo el espectro del síndrome respiratorio agudo severo de la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), desde casos asintomáticos hasta enfermedades críticas? Los investigadores también están trabajando para explicar el daño cardíaco, y la atención reciente ha pasado de la miocarditis viral a la inflamación sistémica. Pero los expertos dijeron que la pregunta más importante es la clínica: ¿Qué significará la lesión cardíaca asociada al COVID-19, a corto y largo plazo, para las decenas de millones de personas en todo el mundo infectadas con el virus?

Un sospechoso habitual

Al comienzo de la pandemia, como los informes documentaron niveles elevados de troponina en casos graves de COVID-19, la sospecha se convirtió rápidamente en miocarditis , una enfermedad inflamatoria en el músculo cardíaco. La miocarditis, desencadenada con mayor frecuencia por un virus, suele resolverse por sí sola a medida que la infección disminuye. Pero puede causar resultados agudos graves, que incluyen arritmias, insuficiencia cardíaca, paro cardíaco y muerte súbita.

Aunque han surgido algunos informes de casos de miocarditis fulminante con shock cardiogénico, la forma más repentina y extrema, durante la infección aguda por SARS-CoV-2, el hallazgo ha sido poco común. Las arritmias, que pueden ser fatales, parecen ser más comunes entre los pacientes hospitalizados, aunque no está claro con qué frecuencia se relacionan con la miocarditis. Algunos informes también han incluido insuficiencia cardíaca .

Los efectos de la inflamación cardíaca en COVID-19 son amplios y, para algunos, parecen ser la característica principal de la infección. En marzo, médicos en Italia determinaron que la inflamación del músculo cardíaco y el saco, conocida como miopericarditis, probablemente estaba detrás de la fatiga extrema en una mujer de 53 años por lo demás sana con una prueba de SARS-CoV-2 positiva que tenía síntomas respiratorios leves y fiebre una semana antes. Los expertos no han llegado a un consenso sobre cuánto tiempo tarda en resolverse la miocarditis viral, en parte porque las herramientas y protocolos de imagenología sofisticados para diagnosticarla con precisión son relativamente nuevos; Además, la duración de los síntomas clínicos puede no coincidir con los biomarcadores serológicos o de imagen. Esta incógnita ha dificultado la interpretación de algunos hallazgos de pacientes recuperados.

Un estudio publicado en mayo, por ejemplo, examinó a 26 pacientes dados de alta de un hospital de Wuhan después de recuperarse de un COVID-19 de moderado a grave. Los pacientes habían tenido síntomas que incluían dolor en el pecho y palpitaciones durante una media de 47 días en el momento en que se sometieron a la resonancia magnética cardíaca (RMC). Catorce pacientes tenían edema, retención de líquidos, que es el signo clave de inflamación activa en la RMC. Muchos de ellos también tenían indicadores de cicatrización y disminución de la función del ventrículo derecho.

El informe más alarmante que sugiere una lesión cardíaca persistente apareció en julio en JAMA Cardiology . Investigadores en Alemania examinaron datos de 100 pacientes que se cree que se han recuperado basándose en un frotis nasal negativo. De dos a 3 meses después de su diagnóstico de COVID-19, 60 de los individuos tenían indicios de inflamación del miocardio en la RMC, y aún más tenían niveles elevados de troponina. Tres personas con anomalías graves se sometieron a biopsias que confirmaron una inflamación activa en el tejido del músculo cardíaco. En comparación con un grupo de control, los pacientes recuperados tenían mayor volumen ventricular izquierdo y menor fracción de eyección, signos de que sus corazones estaban agrandados y bombeaban de manera menos eficiente.

Algunas cosas, además de la frecuencia de las aberraciones, eran motivo de preocupación. A diferencia del estudio publicado en mayo, dos tercios de los pacientes de este informe no requirieron hospitalización y algunos incluso estaban asintomáticos. Además, los pacientes eran relativamente jóvenes (49 años, en promedio), y la gravedad de COVID-19, las condiciones de salud preexistentes y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico no afectaron su probabilidad de tener un escáner cardíaco anormal. Los resultados sugirieron que decenas de personas por lo demás sanas que se recuperaron del COVID-19, incluso aquellas que no se enfermaron mucho, podrían tener una inflamación potencialmente dañina ardiendo en sus corazones meses después.

Las implicaciones para la salud siguen siendo una cuestión abierta. “Esto puede ser clínicamente intrascendente o podría provocar efectos crónicos”, dijo el doctor Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), sobre los hallazgos en una conferencia de la American Heart Association (AHA) en noviembre. Connie Tsao, médica que dirige la investigación clínica de CMR en el Beth Israel Deaconess Medical Center en Boston, estuvo de acuerdo. “La detección de hallazgos en las imágenes cardiovasculares no siempre se traduce directamente en síntomas clínicos, ya sea de forma aguda o crónica”, advirtió en un correo electrónico.

Deportes en el centro de atención

En septiembre, otro informe de imágenes ocupó los titulares. Investigó la miocarditis entre individuos recuperados más jóvenes. De 26 atletas competitivos masculinos y femeninos en la Universidad Estatal de Ohio, 4 tenían hallazgos de RMC compatibles con miocarditis y otros 8 tenían evidencia de cicatrices en el corazón, aunque ninguno tenía niveles elevados de troponina. Todos los participantes del estudio, que se publicó en JAMA Cardiology , tenían infecciones por SARS-CoV-2 asintomáticas o no graves y se les escaneó entre 11 y 53 días después de la cuarentena durante 2 semanas.

En una publicación de blog , el director de los Institutos Nacionales de Salud, Francis Collins, MD, PhD, dijo que los resultados generaban preocupaciones a pesar del pequeño tamaño del estudio. Los hallazgos, anotó, “agregan más evidencia” al estudio alemán “que sugiere que las sutiles consecuencias cardíacas de la infección por SARS-CoV-2 pueden ser comunes en los adultos”.

Esas consecuencias pueden ser fatales durante la actividad física, lo que ejerce presión sobre el corazón. La miocarditis, aunque no es frecuente, desencadena hasta el 12% de las muertes cardíacas súbitas entre los adultos jóvenes y es una causa establecida de muerte para los atletas de competición. Durante el año pasado, los cardiólogos deportivos como Baggish, que trabaja con los New England Patriots y varios otros equipos profesionales, universitarios y olímpicos, se preocuparon de que los atletas con COVID-19 volvieran al juego demasiado pronto. Para los atletas de proteger, el Colegio Americano de Cardiología (ACC) publicó COVID-19 de retorno al juego directrices en mayo, que recomendó la imagen cardiaca y otras pruebas antes de poder reanudar los deportes.

La miocarditis ha dejado de lado a algunos jugadores durante la pandemia, incluido el lanzador de los Medias Rojas de Boston, Eduardo Rodríguez, cuya condición fue descubierta en una exploración en julio. Pero Baggish dijo que no ha visto muchos perfiles cardíacos preocupantes entre los atletas que tenían COVID-19 muy leve.

“Lo que vimos en junio, julio y agosto cuando los deportes profesionales volvieron a estar en línea, y seguidos de cerca por la universidad, es que estábamos haciendo muchas pruebas. Pero las personas en las que estábamos encontrando problemas eran las que estaban realmente enfermas con la infección por COVID, lo suficientemente enfermas como para estar en casa en la cama durante varios días u hospitalizadas”. En base a eso, las pautas de ACC actualizadas, que Baggish ayudó a revisar , reservan las pruebas cardíacas de regreso al juego para atletas que tenían infecciones moderadas o graves.

Baggish y sus colaboradores de la Universidad de Washington, junto con la AHA y la Sociedad Médica Estadounidense de Medicina Deportiva, lanzaron el Registro de Resultados para Condiciones Cardíacas en Atletas para rastrear la salud y el estado físico del corazón de los jugadores de la Asociación Nacional de Atletismo Colegiado a medida que regresan a los deportes después un diagnóstico de COVID-19. “Creo que, en los próximos meses, veremos estudios que realmente nos ayudarán a definir si tenemos o no un problema o si fue mucho humo y muy poco fuego”, dijo.

Los datos recientes de una escuela de la Conferencia Big Ten sugieren lo último. En enero, el atletismo de la Universidad de Wisconsin-Madison informó que solo 2 de sus 145 estudiantes atletas que se recuperaban de un COVID-19 asintomático a moderado tenían miocarditis basada en CMR.

¿Una pista falsa?

De hecho, los datos de las biopsias y autopsias endomiocárdicas sugieren que la miocarditis mediada por virus, que requiere una infección en el miocardio para el diagnóstico patológico, puede no ser común en el COVID-19. “Resulta que hay mucha menos miocarditis de la que originalmente pensamos que habría”, dijo en una entrevista el cardiólogo de Northwestern Medicine, Donald Lloyd-Jones, MD, presidente electo de la AHA. Para confirmar la miocarditis viral en el corazón de un paciente, un patólogo generalmente busca el virus, así como células inmunes específicas y células del músculo cardíaco lesionadas. Aunque se ha detectado ARN de SARS-CoV-2 en corazones, esta combinación de infección, respuesta inmune y miocitos dañados no ha sido frecuente.

En un informe , se encontró una cantidad sustancial del virus en 16 de 39 corazones de autopsia, pero aunque 15 de los órganos tenían genes proinflamatorios aumentados, ninguno tenía células inmunes indicativas de miocarditis. “Es necesario estudiar si los cambios en la expresión génica podrían traducirse en inflamación más adelante”, dijo en un correo electrónico el autor principal del estudio, Dirk Westermann, MD, del Centro Vascular y Cardíaco de la Universidad de Hamburgo. Incluso algunos casos confirmados por autopsia probablemente no eran miocarditis verdadera, según una revisión de informes publicados. Es posible que algunos patólogos no utilicen criterios suficientemente estrictos porque no existe una definición formal de miocarditis para las autopsias, dijeron los autores. Los estudios clínicos y de imágenes publicados que sugirieron que la miocarditis por SARS-CoV-2 era común también pueden haber sesgado los hallazgos de los patólogos.

Los expertos han notado que los estudios de CMR en sí mismos han sido pequeños y es posible que no reflejen la población más amplia de sobrevivientes de COVID-19. Sin el beneficio de los datos de los escaneos de referencia, es posible que el entrenamiento intenso, no el COVID-19, explique las cicatrices de los jugadores de Ohio State, por ejemplo. En cuanto al estudio alemán, los participantes no fueron seleccionados al azar. Muchos de ellos experimentaron la miocarditis entre individuos recuperados más jóvenes, lo que puede haberlos llevado a ofrecerse como voluntarios para obtener imágenes. Eso significa que el estudio puede haberse inclinado hacia pacientes con manifestaciones cardíacas.

Un editorial crítico en Circulation también señaló una superposición en el rango de valores de imagen relacionados con la inflamación entre los pacientes con COVID-19 recuperados y un grupo de control con factores de riesgo similares en el estudio. Para la mayoría de los pacientes, “eran anomalías muy leves”, confirmó Patricia Bandettini, MD, investigadora principal del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. “Pero”, agregó, “eso no significa que no fueran reales”. Tampoco se sabe cómo se comparan los hallazgos de troponina y CMR de estos estudios con otras infecciones virales o enfermedades agudas para las que tales pruebas no se realizan de forma rutinaria, anotaron los editorialistas. Matthias Friedrich, MD, jefe de imágenes cardiovasculares en el Centro de Salud de la Universidad McGill en Montreal, dijo que hay algo único en el nuevo coronavirus: su afinidad por el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). La ECA2 se encuentra en las células de los pulmones, el corazón y otros órganos y en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del cuerpo. Cuando el SARS-CoV-2 se une a ACE2 para ganar entrada celular, bloquea muchas de las funciones del receptor, como mantener la permeabilidad vascular adecuada.

Durante una pelea con COVID-19, ACE2 está regulado a la baja, explicó Friedrich. Los vasos sanguíneos, incluso en el corazón, se vuelven más permeables, lo que permite que el exceso de líquido fluya hacia el espacio intersticial del miocardio. Según Friedrich, el edema leve es un hallazgo común de RMC en los informes publicados y entre los pacientes ambulatorios de COVID-19 que está estudiando. Tanto los vasos sanguíneos con fugas como la inflamación sistémica pueden causar la hinchazón, que en algunos casos ha durado hasta 12 semanas. “El edema probablemente juega un papel muy importante en la lesión cardíaca en COVID”, dijo, y podría ayudar a explicar la fatiga continua de algunos pacientes. Si los vasos sanguíneos con fugas causan edema, la dexametasona, que mantiene la barrera de las células endoteliales y se usa para reducir la inflamación del cerebro, tiene el potencial de ayudar, dijo Friedrich. En un artículo reciente, él y sus colegas plantearon la hipótesis de que la capacidad de los glucocorticoides para tratar el edema en tejidos, incluido el miocardio, podría explicar, en parte, cómo redujo la mortalidad entre los pacientes hospitalizados que reciben asistencia respiratoria en un reciente ensayo COVID-19 que cambia la práctica.

Muchos culpables

En diciembre, un informe de caso describió troponina elevada, función sistólica del ventrículo izquierdo gravemente deprimida y síntomas de insuficiencia cardíaca asociados con la infección por SARS-CoV-2 en un bebé de 2 meses que sobrevivió a la enfermedad. “Creemos que fue la miocarditis viral aguda la que causó insuficiencia cardíaca en este bebé”, dijo Madhu Sharma, MD, cardiólogo pediatra que trató al paciente en el Hospital de Niños de Montefiore en el Bronx, en un correo electrónico.

Aunque puede ocurrir una infección directa como esta, muchos expertos ahora creen que la inflamación sistémica que se origina en los pulmones o vasos sanguíneos infectados, no una infección de miocitos, explica la mayoría de los hallazgos de lesiones miocárdicas entre los pacientes hospitalizados con COVID-19. Los mensajeros de células inmunes, llamados citocinas, que circulan por el cuerpo podrían inducir la inflamación del músculo cardíaco. La inflamación sistémica también puede desencadenar arritmias y desestabilizar las placas coronarias, lo que lleva a la rotura de la placa y al infarto de miocardio (IM) tipo 1, o ataque cardíaco, la causa más común de troponinas elevadas.

Un estudio reciente con macacos Rhesus respalda el papel de la inflamación sistémica. Investigadores de la Universidad de Emory dirigidos por la cardióloga Rebecca Levit, MD, descubrieron más tejido cicatricial en los corazones de los monos que infectaron con SARS-CoV-2 dos semanas antes que en un grupo de control no infectado. Sin embargo, no detectaron virus ni glóbulos blancos en los corazones de los monos infectados. “Presumimos que las células de soporte del corazón, los fibroblastos, pueden estar respondiendo a la inflamación sistémica”, dijo Levit en un correo electrónico. “La activación de estas células puede provocar fibrosis”.

Además, varias otras manifestaciones de COVID-19 podrían dañar el músculo cardíaco, incluido un desequilibrio de suministro y demanda de oxígeno en el corazón (IM tipo 2), coágulos de sangre , sepsis, miocardiopatía inducida por estrés y síndrome inflamatorio multisistémico . Los niveles de troponina también podrían representar la gravedad de COVID-19 porque una enfermedad crítica puede acelerar una enfermedad cardiovascular preexistente.

La clasificación de la fuente de la lesión miocárdica podría orientar los tratamientos para proteger el corazón. En el futuro, se utilizarán herramientas de investigación novedosas como las células cardiovasculares derivadas de células madre para modelar cómo la infección por SARS-CoV-2 causa daño cardíaco. Los investigadores han comenzado a infectar estas células cultivadas en laboratorio para comprender los mecanismos precisos de la lesión de las células cardíacas. Uno de esos estudios encontró que el SARS-CoV-2 es tóxico para los cardiomiocitos derivados de células madre. “Nuestro objetivo es definir molecularmente esta citotoxicidad para desarrollar terapias cardioprotectoras específicas”, dijo en un correo electrónico la investigadora Melanie Ott, MD, PhD, directora del Instituto Gladstone de Virología en San Francisco. “Proteger el corazón de los efectos directos o indirectos de la infección parece cada vez más importante”.

Seguimiento de supervivientes

Los investigadores están ansiosos por saber qué significarán los niveles elevados de troponina y los hallazgos de imágenes anormales para los pacientes en los meses y años venideros, en todo caso. La insuficiencia cardíaca crónica de nueva aparición es una preocupación. Los problemas de bombeo no están muy extendidos entre los pacientes hospitalizados, aunque algunos estudios han identificado disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en algunos de ellos. También hay evidencia de anomalías del ventrículo derecho y disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, lo que podría aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada entre los sobrevivientes de COVID-19 grave. Un estudio de pacientes hospitalizados con niveles elevados de troponina descubrió altas tasas de cicatrices similares a la miocarditis sin edema aproximadamente un mes después del alta, un hallazgo que sugiere que las cicatrices pueden ser permanentes.

Algunos temen que incluso entre los pacientes con infecciones más leves, la inflamación sostenida pueda causar problemas futuros como cicatrices, arritmias e insuficiencia cardíaca, pero solo el tiempo lo dirá. Si se prolonga, como sugiere el estudio alemán que puede ser después de la infección por SARS-CoV-2, el edema podría conducir a una fibrosis irreversible, que “se traduce en pacientes con insuficiencia cardíaca, dentro de 5, 10, 15, 20 años a partir de ahora”. Dijo Friedrich.

Mientras tanto, muchos cardiólogos sospechan que las anomalías cardíacas podrían contribuir a los síntomas persistentes del COVID-19 de " transporte de larga distancia “: fatiga, dificultad para respirar, opresión en el pecho y palpitaciones cardíacas. “Estoy convencida de que es al menos un componente”, dijo en una entrevista Jeanette Schulz-Menger, MD, cardióloga de Medicina de la Universidad Charité y de las Clínicas Helios, ambas en Berlín, Alemania.

Levit tiene una mentalidad similar: “Estamos viendo clínicamente que muchos pacientes, incluso meses después de recuperarse, todavía tienen dificultad para respirar y fatiga y, por supuesto, puede haber patología pulmonar que contribuya a eso. Pero me preocupa la posibilidad de que exista una toxicidad cardíaca que pueda estar afectando a estos pacientes durante mucho tiempo. Normalmente, si hay fibrosis en el corazón, no se resuelve“.

Las investigaciones en curso en centros de todo el mundo podrían comenzar a responder estas preguntas. “Ciertamente estamos luchando por comprender cuál es el mecanismo subyacente para estos transportistas de larga distancia de COVID”, dijo Lloyd-Jones. “Creo que queremos entender un poco más acerca de si existe una inflamación dirigida en curso en el miocardio o tipos de inflamación secundaria que puedan estar contribuyendo a esos síndromes”.

Sneller es el investigador principal de un estudio que rastreará la salud de cientos de sobrevivientes de COVID-19 y un grupo de control durante los próximos 3 años. Dijo que espera tener datos de los primeros 100 inscritos a principios de esta primavera. Bandettini, un colaborador, supervisa las imágenes de CMR para detectar inflamación, disminución del flujo sanguíneo y otros cambios en el músculo cardíaco. “¿Esto se traducirá en algo en el futuro? No creo que lo sepamos con certeza”, concluyó.

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