Científicos analizaron el rol de un mecanismo inflamatorio que podría influir en la progresión del Alzheimer

Investigadores de la Charité – Universitätsmedizin Berlin y el Centro Max Delbrück han identificado un mecanismo que podría influir en el desarrollo del Alzheimer. Su estudio analizó el posible impacto del mecanismo de una molécula de señalización inflamatoria en la progresión de la enfermedad.

En un comunicado del Centro Max Delbrück explicaron: “La microglía, las células inmunitarias del cerebro, suele actuar como diligentes guardianas. Eliminan intrusos como microbios y eliminan los restos celulares, incluyendo las placas típicas de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, a medida que nuestro cerebro envejece, la microglía también cambia. Mientras que algunas siguen funcionando eficazmente, otras pierden gradualmente su función protectora y comienzan a secretar pequeñas cantidades de mensajeros inflamatorios. Uno de estos mensajeros es la interleucina-12 (IL-12)”.

Los equipos de investigación, liderados por el profesor Frank Heppner, director del Departamento de Neuropatología de la Charité, y el profesor Nikolaus Rajewsky, director del Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín, han logrado repasar cómo IL-12 “podría desencadenar y acelerar la demencia de Alzheimer”.

“Durante décadas, la investigación sobre el Alzheimer se centró casi exclusivamente en los depósitos de beta-amiloide y tau, mientras que la inflamación se consideraba un efecto secundario”, explicó Heppner. “Solo recientemente hemos comenzado a reconocer que los procesos inflamatorios pueden ser un factor clave en la progresión de la enfermedad”, planteó. El trabajo fue publicado en Nature.

En 2012, según informaron los expertos, el laboratorio de Heppner postuló que el bloqueo “de IL-12 e IL-23 redujo significativamente los cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer en ratones”. En ese tono, Heppner precisó: “No pudimos desentrañar el mecanismo subyacente con las técnicas estándar”.

En el ya mencionado comunicado, los especialistas detallaron que a lo largo de la vida, “las células se basan en sus instrucciones genéticas para responder a estímulos externos”.

“Los investigadores utilizan análisis unicelulares para observar este proceso, reconstruyendo qué genes se leen y traducen a proteínas en miles de células individuales simultáneamente. Estos análisis generan conjuntos de datos masivos, que ahora pueden analizarse con la ayuda de la inteligencia artificial y el aprendizaje automático. Sin embargo, un desafío importante en el uso de la tecnología de secuenciación unicelular es aislar células individuales de una muestra de tejido sin dañarlas ni causar cambios indeseados”, agregaron.

Para Rajewsky, “en cerebros de ratones envejecidos, especialmente en aquellos con placas de Alzheimer, las células están tan unidas y entrelazadas que separarlas limpiamente es casi imposible”.

En lugar de aislar células enteras, los autores “extrajeron núcleos celulares del tejido cerebral y analizaron el ARN presente en cada célula. Al cruzar datos con datos públicos, como el Atlas Cerebral de Allen, pueden garantizar que su método proporcione una imagen representativa de todas las poblaciones celulares”.

“Para el presente estudio, secuenciaron el ARN de más de 80.000 núcleos celulares y desarrollaron flujos de trabajo especializados para procesar los datos. También reconstruyeron la comunicación entre células”, escribieron.

Mientras que Rajewksy analizó: “Nuestros equipos se reunieron repetidamente para intentar interpretar estos datos tan complejos. Esta minuciosa optimización inicial fue crucial; sin ella, no habríamos podido detectar estas conexiones”.

Principalmente vinculada a enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, la IL-12 también parece desempeñar un rol clave en la degeneración neuronal, siempre de acuerdo a estos autores. Afecta principalmente a oligodendrocitos maduros, responsables de producir mielina, y a interneuronas, fundamentales para la memoria y la cognición

“La unión de la IL-12 a las interneuronas provoca su muerte. Se inicia un círculo vicioso: a medida que más microglía produce IL-12, más neuronas sufren daños. Mientras tanto, la microglía funcional restante se ve sobrecargada por la tarea de eliminar los restos celulares adicionales y, por lo tanto, no logra eliminar las placas de Alzheimer”, apuntaron en el documento.

Y sumaron: “Para verificar este mecanismo, los investigadores lo probaron en ratones y en tejido humano. Cuando el equipo de Heppner bloqueó la IL-12 en cultivos celulares y modelos murinos, pudieron detener los cambios relacionados con la enfermedad. Las micrografías electrónicas de tejido cerebral de ratón tomadas en el Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinarias en Göttingen también mostraron cómo la estructura de la mielina y la densidad de las fibras nerviosas cambiaban dependiendo de si la vía de señalización de IL-12 estaba presente o ausente”.

“Los análisis espectrométricos de masas (lipidómica) en la Universidad de Zúrich confirmaron la composición alterada de la capa aislante rica en grasa. El estudio del tejido de autopsia de pacientes con Alzheimer proporcionó una confirmación adicional de los resultados: cuanto más avanzada era la enfermedad, más IL-12 estaba presente en el tejido. Los cultivos celulares con oligodendrocitos humanos también fueron extremadamente sensibles a la IL-12″, revelaron.

Heppner celebró estos resultados al describir: “Ahora tenemos una imagen muy detallada de este mecanismo, con tecnologías unicelulares que actúan como catalizador crucial. La única pregunta que queda es qué tipo de célula IL-12 impacta primero: oligodendrocitos, interneuronas o ambos simultáneamente”.

El autor agregó: “Si estos medicamentos resultan eficaces, serían una nueva arma en el arsenal terapéutico. El Alzheimer no tiene una sola causa. Un eje de la enfermedad también está controlado por el sistema inmunitario, al menos en algunos pacientes. Retrasar la neurodegeneración requerirá una terapia combinada. Este enfoque podría comenzar en las primeras etapas de la enfermedad, ya que la IL-12 puede medirse en sangre o líquido cefalorraquídeo”.

De acuerdo a lo que divulgaron, los expertos ahora apuntan a la siguiente hipótesis: ¿podría el microplástico en el cerebro impulsar a la microglía a producir IL-12? Sobre este punto, Rajewsky concluyó: “La microglía podría tener dificultades para procesar el microplástico, lo que desencadena reacciones inflamatorias. Esto podría revelar una relación entre factores ambientales y enfermedades generalizadas”.