Un nuevo atlas celular reveló la ubicación exacta de las proteínas en las células humanas

Las células humanas contienen un complejo entramado de proteínas, con alrededor de 10.000 tipos diferentes que desempeñan funciones esenciales para la vida. Para que estas proteínas funcionen correctamente, deben localizarse en los compartimentos celulares específicos donde sus actividades sean necesarias. Este proceso puede compararse con un sistema de transporte urbano, donde cada vehículo tiene rutas designadas que aseguran que los pasajeros lleguen a sus destinos sin caos. De forma similar, las proteínas deben estar organizadas en estructuras como el citosol, las mitocondrias y el retículo endoplasmático, entre otros.

Mapear esta organización interna de manera exhaustiva sigue siendo un desafío científico. En situaciones de crisis, como una infección viral, las proteínas pueden reubicarse, facilitando el avance del patógeno o ayudando a la célula a resistir la invasión. Por ejemplo, los virus pueden manipular las proteínas para cumplir sus objetivos.

Según el equipo de investigación del Chan Zuckerberg Biohub San Francisco, “si queremos obtener una imagen completa de lo que sucede en las células durante la enfermedad, debemos pensar no solo en medir la abundancia, sino también los cambios en la organización espacial”, destacaron en un comunicado de prensa.

Para abordar el desafío del mapeo celular, un equipo multidisciplinario del CZ Biohub SF desarrolló el método denominado Organelle Profiling. Este enfoque permite mapear la organización de la mayoría de las proteínas celulares según su ubicación en 19 compartimentos específicos. La técnica combina etiquetas moleculares, espectrometría de masas y tratamientos mecánicos precisos para preservar las estructuras internas de las células.

El proceso, según detallaron, comienza etiquetando molecularmente los compartimentos celulares para identificarlos con precisión. Luego, las células se someten a una ruptura controlada mediante jeringas estrechas, garantizando que las estructuras internas permanezcan intactas. Los anticuerpos diseñados para reconocer estas etiquetas permiten separar los compartimentos y analizar su contenido proteico mediante espectrometría de masas, que identifica moléculas según su carga y masa.

El análisis resultante clasifica las proteínas en compartimentos específicos y puntos de interfaz entre ellos. Esto es relevante porque, según Duo Peng, biología computacional del CZ Biohub SF, “con la mayoría de las tecnologías anteriores, es muy difícil resolver las proteínas en la interfaz de los orgánulos, pero la nuestra lo hace muy bien”.

El equipo construyó un mapa celular detallado, organizando las proteínas según relaciones funcionales y espaciales, generando una vista de alta resolución de toda la célula.

El método fue probado exponiendo células al OC43, un coronavirus causante del resfriado común. Los resultados revelaron la reubicación de 633 tipos de proteínas y cambios en la abundancia general de 429 proteínas, con solo 54 mostrando ambos tipos de cambios simultáneamente. Este hallazgo, publicado en la revista científica Cell, subraya la importancia de analizar la ubicación de las proteínas, ya que ofrece información complementaria a la medición de su abundancia.

Un hallazgo particularmente relevante fue la reubicación de proteínas asociadas con la ferroptosis, una forma de muerte celular programada. Los investigadores demostraron que este proceso influye directamente en la infección viral: su aumento promueve la propagación del virus, mientras que su inhibición reduce la infección. Esto posiciona a la ferroptosis como un objetivo potencial para desarrollar nuevas terapias antivirales.

El avance logrado representa un hito en la proteómica espacial, reconocido como “Método del año 2024″ por la revista Nature Methods. Este enfoque no solo mejora nuestra comprensión de cómo las células responden a infecciones virales, sino que también promete aplicaciones en el estudio de enfermedades complejas como el Alzheimer. “Creemos que nuestro método de análisis de orgánulos podría revelar cambios en la organización espacial de las células en una amplia variedad de enfermedades”, afirmó Manuel Leonetti, líder del equipo de investigación.

Además, al requerir un número relativamente bajo de experimentos para generar información detallada, el método se posiciona como una herramienta eficiente para futuros estudios. Según Leonetti, “esto es poderoso porque nos permite comparar fácilmente cómo una célula se remodela a sí misma cuando las condiciones cambian”.

El equipo de CZ Biohub SF planea poner a disposición de la comunidad científica las herramientas utilizadas en su investigación, incluidas las células y los reactivos. Además, están desarrollando un programa de software optimizado que facilitará a otros investigadores el análisis de la compartimentación de proteínas en diversos escenarios de estudio. A cambio, esperan que la comunidad comparta abiertamente sus datos para mejorar los modelos sobre la organización interna de las células.