Revelan grandes diferencias en la respuesta cerebral al estrés entre hombres y mujeres

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

La excelencia científica requiere diversidad: investigaciones realizadas por hombres y mujeres, por personas de diferentes orígenes y con diferentes visiones del mundo. La necesidad de diversidad se extiende a los propios experimentos científicos, pero incluso hoy en día la gran mayoría de los estudios en las ciencias de la vida se realizan solo en ratones machos, lo que podría perjudicar los hallazgos, así como nuestra capacidad de extrapolarlos a los humanos.

Un estudio realizado por investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias aborda este desafío, revelando con un detalle sin precedentes cómo los cerebros de ratones machos y hembras responden de manera diferente al estrés. En el estudio, publicado en Cell Reports, investigadores del laboratorio conjunto del profesor Alon Chen en el Instituto Weizmann y el Instituto Max Planck de Psiquiatría en Múnich descubrieron que una subcategoría de células cerebrales responde al estrés de una manera totalmente diferente en hombres y mujeres. Los hallazgos podrían conducir a una mejor comprensión de las condiciones de salud afectadas por el estrés crónico, como la ansiedad, la depresión e incluso la obesidad y la diabetes, y podrían allanar el camino hacia terapias personalizadas para estos trastornos.

Los trastornos mentales y físicos causados por el estrés crónico están en constante aumento, lo que supone una importante carga para la sociedad. Afectan tanto a hombres como a mujeres, pero no necesariamente de la misma manera. Aunque hay muchas pruebas que sugieren que los hombres y las mujeres afrontan el estrés de forma diferente, las causas de estas diferencias aún no se comprenden del todo y, en cualquier caso, los tratamientos personalizados para hombres y mujeres siguen estando fuera del alcance de la medicina.

Pero los investigadores del laboratorio de Chen, que se especializa en el estudio de la respuesta al estrés, plantearon la hipótesis de qué métodos de investigación innovadores podrían ayudar a cambiar el panorama. Estudios anteriores en otros laboratorios habían descubierto ciertas diferencias de género en la respuesta al estrés, pero esos hallazgos se obtuvieron utilizando métodos de investigación que podrían ocultar diferencias significativas en las respuestas de células específicas o incluso borrar por completo el papel desempeñado por células relativamente raras. El laboratorio de Chen, en cambio, utiliza métodos avanzados que permiten a los científicos analizar la actividad cerebral con una resolución sin precedentes —a nivel de la célula individual— y, por lo tanto, podría arrojar nueva luz sobre las diferencias entre los sexos.

“Hemos enfocado la investigación con la mayor sensibilidad posible hacia la zona del cerebro que actúa como eje central de la respuesta al estrés en los mamíferos, el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo”, afirma la Dra. Elena Brivio, quien dirigió el estudio. “Al secuenciar las moléculas de ARN en esa parte del cerebro a nivel de célula individual, pudimos mapear la respuesta al estrés en ratones machos y hembras a lo largo de tres ejes principales: cómo cada tipo de célula en esa parte del cerebro responde al estrés, cómo cada tipo de célula previamente expuesta al estrés crónico responde a una nueva experiencia de estrés y cómo estas respuestas difieren entre machos y hembras”.

Los investigadores mapearon la expresión genética en más de 35.000 células individuales, generando una enorme cantidad de datos que proporciona una imagen de la respuesta al estrés sin precedentes en su alcance y al resaltar las diferencias entre cómo los hombres y las mujeres perciben y procesan el estrés.

Como parte del estudio, y de acuerdo con los principios de la ciencia de acceso abierto, los investigadores decidieron hacer que todo el mapeo detallado esté disponible públicamente en un sitio web interactivo dedicado, que se puso en marcha al mismo tiempo que se publicó el estudio, proporcionando a otros investigadores un acceso cómodo y fácil de usar a los datos.

“El sitio web, por ejemplo, permitirá a los investigadores que se centran en un gen específico ver cómo cambia la expresión de ese gen en un cierto tipo de célula en respuesta al estrés, tanto en hombres como en mujeres”, explica Brivio.

El estudio ha permitido a los investigadores identificar una larga lista de diferencias en la expresión genética, entre hombres y mujeres, y entre el estrés crónico y agudo. Los datos mostraron, entre otras cosas, que ciertas células cerebrales reaccionan de manera diferente al estrés en hombres y mujeres: algunas células son más susceptibles al estrés en mujeres y otras en hombres.

La diferencia más significativa se encontró en un tipo de célula cerebral llamada oligodendrocito, un subtipo de célula glial que proporciona soporte a las células nerviosas y desempeña un papel importante en la regulación de la actividad cerebral.

En los hombres, la exposición a condiciones de estrés, especialmente estrés crónico, cambió no solo la expresión genética en estas células y sus interacciones con las células nerviosas circundantes, sino también su propia estructura. En las mujeres, sin embargo, no se observó ningún cambio significativo en estas células, y no fueron susceptibles a la exposición al estrés.

“Las neuronas atraen la mayor parte de la atención científica, pero solo representan aproximadamente un tercio de todas las células del cerebro. “El método que implementamos nos permite ver una imagen mucho más rica y completa, incluyendo todos los tipos de células y sus interacciones en la parte del cerebro en estudio”, dice el Dr. Juan Pablo López, ex investigador postdoctoral en el grupo de Chen y ahora jefe de un grupo de investigación en el Departamento de Neurociencia del Instituto Karolinska en Suecia.

Hasta los años 80, los ensayos clínicos de nuevos fármacos se realizaban sólo con hombres. La opinión generalizada era que no era necesario incluir mujeres y que eso sólo complicaría la investigación, ya que se incorporarían nuevas variables como la menstruación y los cambios hormonales. Por las mismas razones, hasta hace muy poco los estudios preclínicos evitaban utilizar animales hembra. Pero ahora se sabe que la variabilidad entre los animales machos, a nivel molecular y de comportamiento, suele ser mayor que entre las hembras, por lo que no hay motivos para suponer que las hembras complicarían los experimentos más que los machos.

Sin embargo, en la investigación básica todavía es habitual realizar experimentos sólo con machos. “Nuestros hallazgos muestran que, cuando se trata de enfermedades relacionadas con el estrés, desde la depresión hasta la diabetes, es muy importante tener en cuenta la variable del sexo, ya que tiene un impacto significativo en la forma en que las diferentes células cerebrales responden al estrés”, explica Chen. “Incluso si un estudio no se centra específicamente en las diferencias entre machos y hembras, es esencial incluir animales hembras en la investigación, especialmente en neurociencia y ciencia del comportamiento, así como es importante implementar los métodos de investigación más sensibles, para obtener una imagen lo más completa posible de la actividad cerebral”, añade Brivio.

También participaron en el estudio el Dr. Aron Kos, Stoyo Karamihalev, Andrea Ressle, Rainer Stoffel y el Dr. Mathias V. Schmidt del Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich; el Dr. Alessandro Francesco Ulivi del Instituto Leibniz de Neurobiología de Magdeburgo (Alemania); Dana Hirsch del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; y el Dr. Gil Stelzer del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann.

La investigación del profesor Alon Chen cuenta con el apoyo del Laboratorio de la Familia Ruhman para la Investigación en Neurobiología del Estrés, la familia Licht y el Fondo Irving B. Harris para Nuevas Direcciones en la Investigación del Cerebro. El profesor Chen es titular de la Cátedra de Neurobiología Vera y John Schwartz.