Por qué necesitamos crear un análisis para evaluar el sistema inmunológico

Es sorprendente que estemos en 2024, reconociendo lo fundamental que es nuestro sistema inmunológico para protegernos contra infecciones y enfermedades importantes, como el cáncer, y cómo nos informa sobre nuestro proceso de envejecimiento (inmunosenescencia), pero no tenemos ninguna prueba clínica informativa para llegar a ello.

La forma más básica de evaluar nuestro sistema inmunológico es mediante un hemograma completo que analiza la proporción de glóbulos blancos (neutrófilos) y linfocitos (NLR). Se trata de una evaluación muy aproximada del equilibrio entre la inflamación (recuento de neutrófilos) y el sistema inmunológico (recuento de linfocitos) y se asocia con un mal pronóstico para el cáncer, un mayor riesgo de eventos cardiovasculares importantes, infecciones y mortalidad por todas las causas. Las asociaciones están respaldadas estadísticamente, pero son de poca ayuda para la interpretación a nivel individual. En consecuencia, la mayoría de los médicos ni siquiera las analizan.

En 2015, me entusiasmé con un informe publicado en Science sobre VIrScan. Una gota de sangre que detecta anticuerpos (contra más de 1000 cepas de virus de más de 200 especies) podría informarnos sobre todos los virus a los que una persona ha estado expuesta y cuándo, ¡por tan solo 25 dólares!

Aunque no se trata de un inmunoma que nos informe sobre los componentes críticos de nuestra respuesta inmunitaria y prediga los resultados, sin duda fue un gran paso en la dirección correcta. Ahora, casi una década después, me pregunto qué pasó con el VirScan. Ayer, me comuniqué con Stephen Elledge, el autor principal de este artículo, y me informó que pronto estaría disponible a través de Infinity Bio, pero no está claro si esta prueba formará parte de la atención clínica, cuándo y cómo. ¡Y ciertamente no costará 25 dólares!

Durante la pandemia de COVID-19, hemos visto la importancia de las células T (CD4+ auxiliares y CD8+ citotóxicas) en estudios de investigación, que nos informan sobre nuestra respuesta inmunitaria al virus, sus numerosas variantes y las vacunas. Pero ninguna de estas pruebas de células T está disponible comercialmente. Solo se realizan en laboratorios de investigación.

Ahora revisemos cuatro estudios que evaluaron el sistema inmunológico y los resultados clínicos.

Uno de los primeros intentos de crear un inmunoma ( que correlacione un compuesto de marcadores del sistema inmunitario y resultados clínicos) se realizó en 135 individuos sanos a los que se hizo un seguimiento durante 9 años. El perfil del sistema inmunitario incluía células T y B, células NK, producción de citocinas y expresión génica. No incluía la evaluación de anticuerpos o interferón. Como era de esperar, hubo una considerable variabilidad interindividual, pero en general el perfil se correlacionó bien con la edad cronológica. Resultó ser bastante informativo.

Una puntuación IMM-AGE basada en el perfil, aplicada a los participantes del Framingham Heart Study, se asoció con la mortalidad por todas las causas durante el seguimiento. También fue mejor que los relojes de metilación del ADN (epigenéticos) para predecir la mortalidad.

El iAge se derivó del aprendizaje profundo de IA de marcadores sanguíneos circulantes de 1.001 participantes de entre 8 y 96 años, incluidas 50 citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, expresión genética, fenotipos y recuentos de células inmunes (como CD4+, CD8+, células B) y exposición al citomegalovirus (CMV).

De hecho, la iAge se correlacionó con la edad cronológica (0,78) y el número de comorbilidades; el índice protector iAge (edad cronológica menos la iAge de rango), con los centenarios mostrando una ventaja en comparación con los individuos más jóvenes (N pequeño, 19 frente a 18, respectivamente). Más allá de eso, la iAge se correlacionó con la fragilidad, las enfermedades crónicas, el deterioro cognitivo y el envejecimiento cardiovascular, así como con la IMM-AGE. Un factor importante que contribuyó a la capacidad predictiva de la iAge fue CXCL9, que es inducido por interferón-gamma y atrae a las células T.

Al estudiar las células endoteliales envejecidas y diferenciar las células madre pluripotentes inducidas en células endoteliales, se identificó a CXCL9 como un regulador maestro de la función de los vasos sanguíneos y del envejecimiento celular. El silenciamiento de CXCL9 revirtió estos cambios endoteliales relacionados con la edad.

Un estudio que evaluó las células CD4+ y CD8+ (grado de salud inmunológica) y la expresión genética (transcriptómica) para llegar al equilibrio entre la inmunocompetencia (IC) y la inflamación (IF) para cuantificar la resiliencia inmunológica. Piénselo como un refinamiento importante más allá de la relación neutrófilos-linfocitos. Un alto SAS-1 (expresión genética vinculada con la inmunocompetencia) y un bajo MAS-1 (expresión genética vinculada con la inflamación) se asociaron con una mejor supervivencia a lo largo de 10 años en el Estudio del Corazón de Framingham (FHS).

Este mes se publicó un estudio de 228 participantes con diversas afecciones inmunológicas genéticas, junto con controles sanos de la misma edad y sexo, con IA para obtener una puntuación. El perfil inmunológico incluyó un hemograma completo con células B, células T, células NK, plaquetas, transcriptómica, proteínas, con módulos de datos de ARN y proteínas.

El IHM se evaluó en 10 conjuntos de datos independientes y diferenció enfermedades sanas de enfermedades inmunológicas o inflamatorias, con una discriminación que va más allá de los marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva y la interleucina-6. También predijo la edad entre individuos sanos y la respuesta relacionada con la edad a las vacunas. La capacidad predictiva del IHM no se vio afectada por la eliminación de CXCL9 (iAge), pero fue concordante con IMM-AGE.

La semana pasada se informó que aproximadamente el 2% de las personas de 60 años o más desarrollan anticuerpos anti-interferón-1 (IFN-1) que son persistentes y están vinculados a la vulnerabilidad a enfermedades graves por infecciones virales.

Con un gran corpus de conocimientos que indican que el sistema inmunológico es un determinante principal (si no el principal) de nuestra salud y nuestras enfermedades, necesitamos desesperadamente un medio para evaluar nuestro sistema inmunológico. Podría predecir la respuesta de una persona a las infecciones, la vulnerabilidad al cáncer o su propagación, y no menos la susceptibilidad a las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.

Dado que el funcionamiento de nuestro sistema inmunológico es bastante variable con el envejecimiento, saber que una persona de edad avanzada no es inmunocompetente podría conducir a formas de aumentar la respuesta inmunológica. Hay diversos medios que podrían lograrse en el futuro, como a través del microbioma intestinal mediante prebióticos o probióticos. O vacunas. Incluso los factores del estilo de vida como la dieta, el ejercicio y el sueño son moduladores accionables de nuestra respuesta inmunológica.

Tal vez el impacto más sorprendente de la respuesta inmunitaria se relaciona con el tratamiento del cáncer. Hemos visto un progreso notable con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, pero a menudo es transitorio y se refuerza con muchas otras estrategias para reactivar el sistema inmunitario, incluida la terapia CAR T, los activadores de células T biespecíficos (BiTES), los conjugados célula-fármaco, los inhibidores de la JAK-quinasa, los linfocitos infiltrantes de tumores y las vacunas neoantigénicas contra el cáncer.

Todas estas opciones, y sus combinaciones, apuntan a la respuesta inmunitaria del paciente al tumor, pero ninguna está dirigida a la salud de su sistema inmunitario per se . Estamos “tirando por la borda” los tratamientos de inmunoterapia y aumentando el éxito, pero irónicamente no podemos medir el estado del sistema inmunitario intrínseco del paciente.

En el caso de la COVID prolongada, un inmunoma podría ayudar, a nivel individual, a desentrañar la fisiopatología subyacente de esta devastadora enfermedad, que en muchas personas afectadas implica una respuesta inmunitaria desregulada o un componente autoinmune (o ambos). Eso podría guiarnos hacia un tratamiento eficaz, del que ahora carecemos.

Por supuesto, el sistema inmunológico es complejo, con interferones, anticuerpos, inmunidad innata y adaptativa, pero los ensayos de alto rendimiento de proteínas, anticuerpos, fenotipado celular, micro y nanofluídica, y no menos análisis de IA, hacen que esto sea eminentemente posible ahora.

Desarrollar un inmunoma práctico y económico es un imperativo para probar tales ideas y no tenemos ninguno. Solo múltiples estudios de investigación impresionantes resumidos aquí, todos reforzando independientemente su valor potencial. El mismo estado vacío se aplica a los biomarcadores de inflamación relacionados, con solo los primitivos, como la proteína C reactiva, disponibles y no utilizados convencionalmente (ver mis publicaciones anteriores de Ground Truths sobre los relojes proteicos o el gran error).

Lamentablemente, las pruebas de diagnóstico no reciben la misma prioridad en medicina que las terapias, tanto por parte de la industria de las ciencias biológicas como por parte de la supervisión y simplificación regulatorias.

Espero haberlos convencido de que contar con un inmunoma es una parte importante del futuro de la medicina y espero que algún día lleguemos a ese punto. Deberíamos acelerar nuestros esfuerzos para lograrlo y aprovechar los estudios prometedores que he revisado.

*Este artículo fue publicado en la plataforma de newsletters Substack. El doctor Eric Topol es cardiólogo, genetista e investigador en medicina digital estadounidense. Es el fundador y director del Scripps Research Translational Institute, un centro de investigación en ciencias biomédicas básicas con sede en California. Profesor de medicina molecular y vicepresidente ejecutivo de Scripps Research. Ha publicado más de 1.200 artículos revisados por pares, con más de 320.000 citas, elegido miembro de la Academia Nacional de Medicina de EE.UU. Es uno de los 10 investigadores en medicina más citados. Su principal enfoque científico ha sido la medicina individualizada utilizando herramientas genómicas, digitales y de IA.