El enigma del COVID prolongado: descubren un vínculo clave entre la inflamación intestinal y la serotonina

A casi cuatro años de la irrupción del coronavirus SARS-CoV-2, que produce la enfermedad COVID-19 que causó casi 7 millones de muertes a nivel global, aún miles de personas en todo el mundo suelen tener síntomas prolongados de la infección inicial.

Concretamente, el 10% de las personas que padecieron una infección por coronavirus tienen secuelas que se conocen como el síndrome del COVID prolongado o de larga duración (Long COVID), un trastorno que puede manifestarse con más de 200 síntomas y generar repercusiones en múltiples sistemas orgánicos del cuerpo humano.

Se estima que al menos 65 millones de personas en todo el mundo tuvieron long COVID y los casos aumentan cada día.

Ahora, un nuevo estudio de la Universidad de Pensilvania encontró una posible explicación a los síntomas neurológicos y cognitivos del COVID prolongado. Según la investigación, estos pacientes tendrían niveles considerablemente más bajos de serotonina en comparación con aquellos que no han sufrido las secuelas del virus.

Esta nueva evidencia se suma a varios estudios sobre el long COVID. En México, una reciente investigación de la Universidad Autónoma de Zacatecas encontró que, en pacientes jóvenes mexicanos recuperados de COVID-19, la posibilidad de mantener algún síntoma a largo plazo oscilaba entre tres y 22 veces. Los principales síntomas que se mantenían tenían que ver con problemas respiratorios y gastrointestinales, aunque también registraron taquicardias, dificultades circulatorias, problemas de memoria y confusión mental.

La cantidad de síntomas relacionados con el síndrome post-covid es variable. En el estudio mexicano se describen 13.

Y en otro artículo publicado en la revista Nature, que incluye datos de México, se cuentan hasta 55; y una investigación de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia describe hasta 201.

Pero en lo que coinciden es que, en muchos casos, hay síntomas que ni siquiera aparecían en la infección original.

Según explicó el doctor Pablo Thomas Dupont, de la Universidad Veracruzana de México, el COVID prolongado puede ocurrir más allá de si el paciente cursó COVID-19 asintomático, leve o severo. Dentro de los síntomas más frecuentes se encuentran aquellos relacionados con la afección de algunos sistemas importantes en nuestro cuerpo como el sistema nervioso, el sistema, el sistema respiratorio y el sistema gastrointestinal, señaló en un comunicado de la universidad.

“Las manifestaciones clínicas pueden variar de persona a persona, sin embargo, entre las más comunes se encuentra la pérdida del apetito (24% de los pacientes), náuseas o reflujo gástrico (18% de los pacientes), episodios frecuentes de diarrea (15%) distensión abdominal (14%) y periodos de vómito (en un 9% de los casos). Una de las posibles explicaciones a estos fenómenos es la evidencia que sugiere que la microbiota intestinal de las personas infectadas con COVID-19 se altera dramáticamente”, afirmó el experto.

Marta Giovanetti, experta del Laboratorio de Flavivirus, en el Instituto Oswaldo Cruz/Fundação Oswaldo Cruz, de Río de Janeiro, Brasil, publicó junto a otros autores un paper científico titulado “Microbiota intestinal y COVID-19: posibles implicaciones para la gravedad de la enfermedad”, en el que destacó que el coronavirus está “involucrado en dañar indirectamente las células epiteliales intestinales y generar un ambiente inmune inflamatorio específico para influir en el curso clínico y las manifestaciones, que van desde dolor abdominal /calambres y diarrea secretora hasta aumento de la permeabilidad intestinal”.

“Los mecanismos subyacentes responsables de la exacerbación de las anomalías gastrointestinales aún no se comprenden completamente. Sin embargo, la presencia de genoma viral de ARN se detectó en las muestras de heces del 86% al 100% de los pacientes durante más de 30 días después del inicio de la infección”, agregó la experta.

En el nuevo estudio publicado en la revista CELL, investigadores estadounidenses señalaron que algunos pacientes con COVID prolongado tienen más bajos los niveles de serotonina que quienes no padecen las secuelas del coronavirus. Y esto explicaría por qué padecerían problemas de memoria y algunos síntomas neurológicos y cognitivos que puedan desarrollar.

Concretamente, el nuevo estudio muestra que fragmentos de virus que sobreviven en el intestino causan inflamación crónica, lo que reduce la producción de serotonina, una molécula fundamental para la comunicación entre las células nerviosas del intestino y el cerebro.

Los autores sugirieron que la falta de la serotonina altera la comunicación entre el intestino y el cerebro, lo que puede causar síntomas neurológicos a largo plazo como “confusión mental” y deterioro de la memoria.

“Esto puede explicaría por cuánto tiempo el COVID podría estar vinculado a través de una vía que se origina en el intestino y conduce a la reducción de la serotonina”, afirmó Christoph Thaiss, microbiólogo de la Universidad de Pensilvania, quien dirigió el estudio.

“Las secuelas posagudas del COVID-19 plantean un importante desafío para la salud mundial. Se desconoce la fisiopatología y hasta la fecha no se han encontrado tratamientos eficaces. Se han formulado varias hipótesis para explicar la etiología del COVID prolongado, incluida la persistencia viral, la inflamación crónica, la hipercoagulabilidad y la disfunción autonómica. Aquí, proponemos un mecanismo que vincula las cuatro hipótesis en una sola vía y proporciona conocimientos prácticos para intervenciones terapéuticas. Encontramos que las mismas están asociadas con la reducción de la serotonina”, explicó el experto en el estudio científico.

Y agregó : “La infección viral y la inflamación provocada por el interferón tipo I reducen la serotonina a través de tres mecanismos: disminución de la absorción intestinal del triptófano, precursor de la serotonina; hiperactivación plaquetaria y trombocitopenia, que afecta el almacenamiento de serotonina; y un mayor recambio de serotonina. La reducción de la serotonina periférica, a su vez, impide la actividad del nervio vago y, por tanto, perjudica las respuestas y la memoria del hipocampo. Estos hallazgos proporcionan una posible explicación de los síntomas neurocognitivos asociados con la persistencia viral en la COVID prolongada, que pueden extenderse a otros síndromes posvirales”.

En diálogo con Infobae, Alejandro Videla, jefe de neumonología del Hospital Austral y ex presidente de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, comentó: “Si bien el hallazgo forma parte de una investigación que pasó por la revisión de pares, me parece que se necesitan más trabajos que corroboren los resultados. Estamos hablando de transmisión neurológica en el aparato gastrointestinal. Los autores observaron alteraciones a nivel del nervio vago. Pero se sabe que los medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina actúan en el sistema nervioso central”.

Aún no hay evidencia de que esos medicamentos sirvan para COVID prolongado. Aunque se sospecha que la fluvoxamina podría tener algún beneficio, habrá que demostrarlo”, sostuvo el doctor Videla. “Sería interesante ver cómo se articulan los resultados del estudio con la evidencia que ya existe sobre el efecto de las vacunas sobre el Covid prolongado”, agregó.

Los científicos Levy y Thaiss dijeron que van iniciar un ensayo clínico para probar el antidepresivo fluoxetina, uno de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que suele comercializarse como Prozac, y posiblemente también el triptófano.

Según define la Biblioteca Nacional de Medicina de EEUU, la serotonina es una sustancia que se encuentra por lo general en el tubo digestivo, el sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) y las plaquetas. Funciona como neurotransmisor -es decir, como una sustancia que usan los nervios para enviarse mensajes entre sí- y como vasoconstrictor, porque hace que los vasos sanguíneos se estrechen.

“La serotonina es reconocida como la hormona de la felicidad, los niveles bajos de esta sustancia se asocian a la depresión. Tiene como funciones principales, el control emocional, la estabilidad del estado de ánimo y la modulación de ciertos procesos físicos y neuropsicológicos, entre otros. Además, ayuda a controlar las emociones y genera sensaciones de bienestar, ya que aumenta el sentimiento de satisfacción, la resiliencia y ayuda a sentirnos más relajados”, explicó a Infobae el doctor Claudio G. Waisburg, médico, MN 98128, neurocientífico, speaker y director Instituto SOMA.

Éric Boilard, inmunólogo de la Universidad Laval en la ciudad de Quebec, Canadá, indicó que el nervio más largo del cerebro, llamado nervio vago, se conecta con el intestino y utiliza el neurotransmisor serotonina para comunicarse y regular muchas funciones biológicas y neurológicas como el estado de ánimo, la digestión, el apetito, el aprendizaje y la memoria, la respuesta inmune y la frecuencia cardíaca, entre otras.

Y como alrededor del 95 por ciento de la serotonina se produce en el intestino, el cerebro produce su propio suministro. Los microbios que viven en nuestro intestino también producen neurotransmisores químicos, incluida la serotonina.

Si bien la serotonina producida en el intestino no llega directamente al cerebro, puede influir en el cerebro a través de circuitos neuronales a través del nervio vago. “Sabemos desde hace mucho tiempo que el intestino es un reservorio de virus. Lo interesante es que estamos empezando a identificar mensajeros del intestino que envían señales al cerebro”, agregó Melanie Gareau, microbióloga de la Universidad de California en Davis.

El equipo de Thaiss también confirmó que algunos pacientes con COVID prolongado continúan excretando fragmentos del virus SARS-CoV-2 en las heces incluso meses después de recuperarse del COVID-19. Estos restos del virus, llamados reservorio viral, hacen que el sistema inmunológico libere proteínas que combaten el virus llamadas interferones. La liberación prolongada de interferones provocó inflamación crónica en ratones de laboratorio y en pacientes con COVID prolongado.

El bloqueo del interferón mantuvo altos los niveles de serotonina en ratones. Los científicos confirmaron que la baja absorción de triptófano de los alimentos era la razón de los bajos niveles de serotonina en ratones infectados por el virus.

“La reducción de la serotonina afecta al nervio vago”, concluyó Thaiss. En el laboratorio, los niveles reducidos de serotonina debido a infecciones virales en ratones, alteraron la señalización del nervio vago y los animales no pudieron distinguir los objetos nuevos de los familiares en las pruebas. Esta falla imita síntomas neurológicos, como la confusión mental, generalmente asociada con COVID prolongado en humanos.

Los científicos de la Universidad de Pensilvania demostraron que era posible restablecer los niveles de serotonina y revertir el deterioro de la memoria en modelos animales pequeños mediante el tratamiento con precursores de serotonina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Según el coautor principal, Benjamin Abramoff, hay indicios de que los medicamentos ISRS “podrían ser eficaces para prevenir el COVID prolongado, y nuestra investigación ofrece ahora una oportunidad para que futuros estudios seleccionen para un ensayo a pacientes específicos que presenten reducción del nivel de serotonina y puedan medir la respuesta al tratamiento”.

Para revertir esta condición, los científicos administraron Prozac a ratones enfermos, lo que mejoró su desempeño en las pruebas de reconocimiento. También ayudó complementar la comida del ratón con triptófano, que mejoró los niveles de serotonina. Algunos medicamentos antidepresivos comunes, llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como Prozac y Sarafem mejoran el estado de ánimo al aumentar la serotonina en el cerebro.

“El COVID prolongado varía de paciente a paciente, y no comprendemos completamente qué causa las diferencias en los síntomas”, según Thaiss, profesor asistente de microbiología.

“Nuestro estudio proporciona una oportunidad única para más investigaciones para determinar cuántos individuos con COVID prolongado se ven afectados por la vía que vincula la persistencia viral, la deficiencia de serotonina y la disfunción del nervio vago y para descubrir objetivos adicionales para tratamientos a través de los diferentes síntomas que experimentan los pacientes. Creo que tenemos algunos elementos procesables sobre el COVID prolongado, que ahora podemos analizar en ensayos clínicos”, concluyó Thaiss.

Sara Cherry, profesora de patología y medicina de laboratorio en el Centro Penn para la Medicina de Precisión agregó: “Ahora, nuestra investigación muestra que hay biomarcadores que podemos usar para asociar pacientes con tratamientos o ensayos clínicos que aborden las causas específicas de sus síntomas de COVID prolongado, y evaluar más efectivamente su progreso”.

“Nuestros hallazgos no sólo pueden ayudar a desentrañar algunos de los mecanismos que contribuyen al COVID prolongado, sino que también nos aportan biomarcadores que pueden ayudar a los médicos a diagnosticar a los pacientes y medir objetivamente su respuesta a los tratamientos individuales”, sostuvo la coautora principal, la doctora Maayan Levy.

Y concluyó: “Muchos aspectos de la biología básica que subyace al COVID prolongado siguen sin estar claros. En consecuencia, carecemos de herramientas eficaces para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad”.