La pérdida gradual de la función neuronal o neurodegeneración es una de las características clave de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no afecta a todas las partes del cerebro por igual. Una de las primeras regiones en mostrar deterioro en la enfermedad de Alzheimer es una parte del hipotálamo llamada cuerpo mamilar. En un nuevo estudio que se acaba de publicar en Science Translational Medicine, los investigadores del MIT han identificado un subconjunto de neuronas dentro de este cuerpo que son más susceptibles a la neurodegeneración y la hiperactividad.
También encontraron que este daño conduce a problemas de memoria. Los hallazgos sugieren que esta región puede contribuir a algunos de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, lo que la convierte en un buen objetivo para nuevos medicamentos potenciales para tratar la enfermedad, según señalan los investigadores en su documento. “Es fascinante que solo las neuronas del cuerpo mamilar lateral se vuelvan hiperactivas y experimenten neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer”, indicó Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autor principal del estudio.
En una investigación con ratones, los científicos demostraron que podían revertir los problemas de memoria causados por la hiperactividad y la neurodegeneración en las neuronas del cuerpo mamilar al tratarlas con un medicamento que ahora se usan para la epilepsia.
Preanuncios de la enfermedad
A medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, se produce la neurodegeneración junto con la acumulación de placas beta amiloides y proteínas Tau mal plegadas, que forman marañas en el cerebro. Una pregunta que queda sin resolver es si este proceso ataca indiscriminadamente o si ciertos tipos de neuronas son más susceptibles.
“Si pudiéramos identificar propiedades moleculares específicas de las clases de neuronas que están predispuestas a la disfunción y la degeneración, tendríamos una mejor comprensión del proceso. Esto es clínicamente importante porque podríamos encontrar formas de dirigirnos terapéuticamente a estas poblaciones vulnerables y potencialmente retrasar el inicio del deterioro cognitivo” explicó Murdock.
En un estudio de 2019 que utilizó un modelo de ratón con la enfermedad, Tsai, Huang y su equipo descubrió que los cuerpos mamilares, un par de estructuras que se encuentran en la parte inferior izquierda y derecha del hipotálamo, tenían la mayor densidad de beta amiloide. Se sabe que estos órganos están involucrados en la memoria, pero se desconoce su papel exacto en la enfermedad de Alzheimer. Para obtener más información sobre esto, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN de una sola célula, que puede revelar los genes que están activos dentro de diferentes tipos de ellas en una muestra de tejido. Usando este enfoque, los investigadores identificaron dos poblaciones principales de neuronas: una en el cuerpo mamilar medial y la otra en el lateral.
En éstas últimas, los genes relacionados con la actividad sináptica estaban muy expresados, y los profesionales también encontraron que estas neuronas tenían tasas de picos más altas que las del cuerpo mamilar medial. Con base en esas diferencias, los especialistas se preguntaron si las neuronas laterales podrían ser más susceptibles a la enfermedad de Alzheimer. Para explorar esa pregunta, estudiaron un modelo de ratón con cinco mutaciones genéticas vinculadas al Alzheimer de inicio temprano en humanos. Encontraron que estos ratones mostraban mucha más hiperactividad en las neuronas del cuerpo mamilar lateral que los sanos.
Sin embargo, las neuronas del cuerpo mamilar medial en ratones sin enfermedad y con Alzheimer no mostraron tales diferencias. Detectaron que esta hiperactividad surgió muy temprano, alrededor de los dos meses de edad (el equivalente a un adulto humano joven), antes de que comiencen a desarrollarse las placas amiloides. Las neuronas laterales se volvieron aún más hiperactivas a medida que los ratones envejecían, y también eran más susceptibles a la neurodegeneración que las neuronas mediales.
“Creemos que la hiperactividad está relacionada con la disfunción en los circuitos de la memoria y también con una progresión celular que podría conducir a la muerte neuronal”, afirmó Murdock. El modelo de ratón con Alzheimer mostró deficiencias en la formación de nuevos recuerdos, pero cuando los investigadores los trataron con un fármaco que reduce la hiperactividad neuronal, su rendimiento en las tareas de memoria mejoró significativamente. Este medicamento, conocido como levetiracetam, se usa para tratar las convulsiones epilépticas y también se encuentra en ensayos clínicos para tratar la actividad epileptiforme (hiperexcitabilidad en la corteza, que aumenta el riesgo de convulsiones) en pacientes con Alzheimer.
Del laboratorio animal al humano
También se hicieron observaciones en el tejido cerebral humano del informe ROSMAP, un estudio longitudinal que ha rastreado la memoria, la motricidad y otros problemas relacionados con la edad en personas mayores desde 1994. Los especialistas detectaron dos grupos de neuronas que corresponden a las del cuerpo mamilar lateral y medial que encontraron en ratones.
Al igual que en los estudios con los roedores, los investigadores también encontraron señales de hiperactividad en los cuerpos mamilares laterales de las muestras de tejido de la enfermedad de Alzheimer, incluida la sobreexpresión de genes que codifican los canales de potasio y sodio.
También localizaron niveles más altos de neurodegeneración en el grupo de neuronas lateral, en comparación con el medial. El laboratorio de Tsai ahora está trabajando para definir aún más cómo las neuronas laterales del cuerpo mamilar están conectadas a otras partes del cerebro, para descubrir cómo forma circuitos de memoria. También espera aprender más sobre qué propiedades de las neuronas laterales del cuerpo mamilar las hacen más vulnerables a la neurodegeneración y la deposición de amiloide.
El equipo de trabajo se completa con Zhuyu Peng, Mitchell H. Murdock, Liwang Liu, Hansruedi Mathys, José Dávila-Velderrain, Xueqiao Jiang, Maggie Chen, Ayesha P. Ng, Tae Hyun Kim, Fatema Abdurrob, Fan Gao, David A. Bennett, Manolis Kellis y Li-Huei Tsai.
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