La historia detrás del hito científico de la longevidad: cómo lograron revertir el envejecimiento en ratones

La búsqueda de la longevidad no es nueva. Y menos aún para la ciencia. Desde hace años, los expertos buscan la forma de revertir el envejecimiento, y una reciente investigación liderada por científicos de una empresa biotecnológica, surgida del Instituto Wyss de Harvard, junto a especialistas de dicha Universidad, dio un promisorio primer paso en ratones.

Según informaron desde la casa de altos estudios, los investigadores pudieron duplicar la vida que les quedaba a unos ratones “viejos” mediante la reprogramación celular. Se trata de un trabajo que llevó 13 años de desarrollo y fue publicado en el servidor de preimpresión bioRxiv, es decir que aún no cuenta con revisión de pares, de la mano de los expertos de la start-up Rejuvenate Bio. Además, tuvo una versión realizada por expertos de Harvard, que fue divulgada en la revista Cell.

“Si bien el envejecimiento actualmente no se puede prevenir, su impacto en la vida y la salud se puede minimizar potencialmente mediante intervenciones que tienen como objetivo que las redes de expresión génica vuelvan a funcionar de manera óptima”, explicó en un comunicado Noah Davidsohn, director científico y cofundador de Rejuvenate Bio.

En ese sentido, el experto aseguró que “los resultados del estudio sugieren que la reprogramación parcial podría ser un tratamiento potencial en los ancianos para revertir las enfermedades asociadas con la edad y podría extender la vida humana”. Además, resaltó la importancia del método en el que se administraron estas células, similar a la terapias génicas que ya se aplican para distintas patologías. Es decir, se “entregaron las células de los animales utilizando virus reutilizados”.

El autor principal del artículo en Cell, David Sinclair, quien además es profesor de genética en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard y codirector del Instituto Paul F. Centro Glenn para la Investigación de la Biología del Envejecimiento, explicó: “Creemos que el nuestro es el primer estudio que muestra el cambio epigenético como el principal impulsor del envejecimiento en los mamíferos”.

El método en el que se centraron los expertos fue la reprogramación celular, una técnica que había sido desarrollada por el ganador del Premio Nobel, Shinya Yamanaka. En su trabajo, galardonado en 2012, el científico logró que células adultas se transformen en células madre al exponerlas a un conjunto específico de proteínas reguladoras del genoma, conocidas como factores de transcripción.

Sin embargo, para lograr este rejuvenecimiento, los expertos utilizaron un hallazgo realizado por científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos, en San Diego, en 2017. Ellos determinaron que, para evitar que se conviertan en células madre, era necesario reducir los tiempos de “exposición a los llamados factores de Yamanaka”, según advierten desde la publicación Singularity Hub.

Según indicaron, los ratones tenían 124 semanas de edad (unos 77 años humanos) al momento del experimento. Solo les restaban, aproximadamente, otras 9 semanas de vida, pero con este tratamiento lograron alcanzar las 18 semanas en promedio, un incremento del 7 % en la extensión de su vida. Sin embargo, también es de suma importancia el método que aplicaron los expertos para este experimento, ya que las células modificadas fueron entregadas “a las células de los animales utilizando virus reutilizados, que es el enfoque usado en las terapias génicas clínicamente aprobadas”, indicaron los expertos.

“Las principales causas de muerte en las personas mayores son las enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades cardíacas, los accidentes cerebrovasculares y cánceres específicos”, afirmó Davidsohn en un comunicado de prensa. Al tiempo que desde la empresa indicaron que, incluso, detectaron que los ratones tratados con este método “mostraron mejoras en una variedad de métricas de salud”.

Los autores de Harvard dijeron, en tanto, que debido a que es más fácil manipular las moléculas que controlan los procesos epigenéticos que revertir las mutaciones del ADN, el trabajo apunta a nuevas vías que se enfocan en la epigenética en lugar de la genética para prevenir o tratar el daño relacionado con la edad. Mientras que los resultados logran evidenciar que los cambios químicos y estructurales en la cromatina, el complejo de ADN y proteínas que forman los cromosomas, alimentan el envejecimiento sin alterar el código genético en sí.

Tras décadas de teorías que aseguraban que el envejecimiento surge de una acumulación de cambios en el ADN, principalmente mutaciones genéticas, que progresivamente impiden que los genes funcionen correctamente y provocan que las células pierdan su identidad; los investigadores comenzaron a preguntarse qué más funciona con o en lugar de los cambios en el ADN para causar el envejecimiento. Luego de realizar una lista de posibles culpables, los cambios epigenéticos fueron puesto bajo la lupa.

“Un componente de la epigenética son las estructuras físicas, como las histonas, que agrupan el ADN en cromatina fuertemente compactada y desenrollan porciones de ese ADN cuando es necesario. Los genes son inaccesibles cuando están agrupados, pero están disponibles para ser copiados y utilizados para producir proteínas cuando están desenrollados. Por lo tanto, los factores epigenéticos regulan qué genes están activos o inactivos en una célula determinada en un momento dado”, explicaron desde la publicación de Harvard.

Asimismo, indicaron que al comportarse como una suerte de interruptor para la actividad de los genes, estas moléculas epigenéticas ayudan a definir el tipo y la función celular. “Dado que cada célula en un organismo tiene básicamente el mismo ADN, es el encendido y apagado de genes particulares lo que diferencia una célula nerviosa de una célula muscular de una célula pulmonar”, detallaron los expertos.

Jae-Hyun Yang, coautor principal con Motoshi Hayano, ex becario postdoctoral en el laboratorio Sinclair, señaló al respecto que “la epigenética es como el sistema operativo de una célula, que le dice cómo usar el mismo material genético de manera diferente”. Mientras que Davidsohn agregó: “Los resultados del estudio sugieren que la reprogramación parcial podría ser un tratamiento potencial en los ancianos para revertir las enfermedades asociadas con la edad y podría extender la vida humana”.

“Esperamos que los hallazgos transformen la forma en que vemos el proceso de envejecimiento y la forma en que abordamos el tratamiento de las enfermedades asociadas con el envejecimiento”, indicó Yang. Mientras que Sinclair, por su parte, agregó: “Esperamos que estos resultados se vean como un punto de inflexión en nuestra capacidad para controlar el envejecimiento”.

Es más, en palabras de Sinclair, “este es el primer estudio que muestra que podemos tener un control preciso de la edad biológica de un animal complejo; que podemos impulsarlo hacia adelante y hacia atrás a voluntad”. “Es como reiniciar una computadora que no funciona correctamente”, graficó. Vale destacar que los expertos advirtieron que los resultados deben replicarse en mamíferos más grandes y en humanos. Actualmente se están realizando estudios en primates no humanos.

El primer paso del experimento involucró la generación de cortes temporales de curación rápida en el ADN de ratones de laboratorio, los cuales imitaron las rupturas continuas de bajo grado en los cromosomas que las células de los mamíferos experimentan todos los días como consecuencia de la respiración, la exposición a la luz solar y los rayos cósmicos, y el contacto con ciertas sustancias químicas.

Ahora, para poder determinar si el envejecimiento es el resultado de este proceso, los expertos aceleraron el número de descansos para simular la vida en avance rápido. Además, se aseguraron que la mayoría de las rupturas no se produjeran dentro de las regiones codificantes del ADN de los ratones, es decir en los segmentos que forman los genes. De este modo, los genes de los animales no desarrollaron mutaciones, pero alteraron la forma en que se pliega el ADN.

Los científicos denominaron a este sistema ICE, abreviatura de cambios inducibles en el epigenoma. En una primera instancia, los factores epigenéticos detuvieron su trabajo normal de regular los genes y se trasladaron a las rupturas del ADN para coordinar las reparaciones. Luego, los factores regresaron a sus ubicaciones originales.

Con el paso del tiempo, los investigadores notaron que estos factores se “distraían” y no volvían a sus ubicaciones originales tras su “trabajo”. Es decir que el epigenoma se desorganizó y comenzó a perder su información original. “La cromatina se condensó y se desenrolló en los patrones incorrectos, un sello distintivo del mal funcionamiento epigenético”, explicaron.

Mientras esta pérdida de función epigenética juvenil tenía lugar, los ratones comenzaron a verse y actuar como si fueran viejos. Además, los científicos notaron un aumento en los biomarcadores que indican el envejecimiento, las células perdieron sus identidades, la función del tejido vaciló y los órganos fallaron. Tras usar una herramienta desarrollada por el laboratorio de Sinclair, que logra medir la edad de los ratones, de forma “biológica”, en función de cuántos sitios del genoma perdieron, los investigadores les dieron una terapia génica que revirtió los cambios epigenéticos que habían causado.

“La terapia puso en marcha un programa epigenético que llevó a las células a restaurar la información epigenética que tenían cuando eran jóvenes”, dijo Sinclair. “Es un reinicio permanente”, agregó. El resultado, según indicaron los expertos, fue que ratones envejecidos y ciegos lograron recuperar la vista y desarrollaron cerebros más jóvenes.

En palabras de Sinclair, este descubrimiento respalda la hipótesis de que las células de los mamíferos mantienen una suerte de copia de seguridad “del software epigenético” que, al acceder, permite que una célula envejecida y revuelta epigenéticamente se reinicie a un estado saludable y juvenil. “Hay otras formas de manipular el epigenoma, como medicamentos y sustancias químicas de moléculas pequeñas que inducen un estrés suave”, señaló Yang.

“Este trabajo abre una puerta para aplicar esos otros métodos para rejuvenecer células y tejidos”, continuó el experto. Mientras que Sinclair confesó que “espera que el trabajo inspire a otros científicos a estudiar cómo controlar el envejecimiento para prevenir y eliminar las enfermedades y afecciones relacionadas con la edad en los humanos, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, la neurodegeneración y la fragilidad”.

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