Un nuevo fármaco podría frenar el deterioro de los enfermos de ELA

Un fármaco en investigación desarrollado para tratar una forma rara y hereditaria de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) redujo los signos moleculares de la enfermedad mortal y paralizante y frenó la neurodegeneración.

Si bien se registró este avance prometedor, a los seis meses, el fármaco no mejoró el control motor ni la fuerza muscular, según los resultados de un ensayo clínico de Fase III dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, en EEUU.

Igualmente, los investigadores encontraron evidencia de que el uso a largo plazo del fármaco Tofersen podría ayudar a estabilizar la fuerza y el control muscular, un hallazgo que los investigadores consideraron alentador. El ensayo, fue patrocinado por la compañía farmacéutica Biogen, el fabricante del fármaco experimental, que publicó los datos alentadores en la prestigiosa revista científica The New England Journal of Medicine.

Los participantes elegidos en el ensayo clínico portan mutaciones en un gen llamado SOD1 que crean una versión mal plegada de una proteína del mismo nombre, lo que conduce a la ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig. El ensayo mostró que el fármaco, conocido como tofersen, reduce los niveles de SOD1 y también la proteína ligera de neurofilamento, un marcador molecular de daño neurológico.

Al final de la parte del estudio controlada con placebo, a los participantes se les ofreció la opción de recibir la droga como parte de una extensión abierta que durará hasta 4 años y medio. Se crearon dos grupos de participantes: los que habían tomado tofersen desde el principio y los que habían recibido un placebo durante seis meses antes de comenzar a tomar el fármaco.

Un análisis intermedio seis meses después de la extensión reveló una diferencia significativa en la función motora entre los que empezaron temprano y los que comenzaron tarde. Después de un año con el medicamento, algunos participantes mostraron una estabilización de la fuerza muscular y control, un hallazgo notable para una enfermedad caracterizada por un declive implacable, dijeron los investigadores.

Un hombre, que estaba en silla de ruedas cuando se inscribió en el ensayo, pudo volver a caminar sin bastón y otro paciente describió que podía escribir sus propias tarjetas de Navidad nuevamente después de recibir el tratamiento dirigido al gen. El medicamento funciona al atacar una mutación genética, SOD1, que es la causa conocida del 2% de los pacientes con MND, pero los expertos dijeron que los resultados innovadores podrían allanar el camino para una nueva clase de tratamientos dirigidos a genes para una cohorte mucho más amplia de pacientes.

Los investigadores continúan monitoreando la función motora de los participantes. En julio, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aceptó la nueva solicitud de fármaco de Biogen para tofersen como tratamiento para la ELA vinculada a mutaciones en SOD1.

“Este es un paso emocionante y esperanzador hacia la búsqueda de una terapia para la ELA relacionada con SOD1″, dijo el investigador principal Timothy M. Miller, MD, Ph.D., profesor de neurología David Clayson en la Universidad de Washington y codirector de la Escuela. Centro ALS de Medicina.

“Vemos pruebas claras de que el fármaco ralentiza el factor iniciador, una mutación SOD1, así como el proceso de la enfermedad neurodegenerativa. No observamos una mejora clínica sustancial a los seis meses, pero la estabilización de la función y la fuerza en puntos de tiempo más prolongados sugiere puede tomar tiempo para que las personas se recuperen del daño que ya ha sido causado”, agregó. La enfermedad mata las células nerviosas que controlan los músculos para caminar, comer y respirar. Pocas personas sobreviven más de cinco años después del diagnóstico. Alrededor del 2% de los casos de ELA son causados por mutaciones en SOD1.

Les Wood, de 68 años, de Thorne, South Yorkshire, fue diagnosticado con MND hace 10 años y fue uno de los primeros en participar en el ensayo en 2016. Después de los primeros 12 meses de tomar Tofersen, Wood estaba lo suficientemente bien como para volver a disfrutar vacaciones en España con su esposa, Val. “De hecho, podía caminar en la casa sin bastones, pude dejar algunos de mis analgésicos y me sentí mucho mejor conmigo mismo. La ELA es una enfermedad progresiva, por lo que, aunque mis síntomas han seguido empeorando, no estaría sin el fármaco y la diferencia que sé que ha marcado en mi calidad de vida”.

La nueva droga

Tofersen es un oligonucleótido antisentido, una molécula basada en ADN que interfiere con las instrucciones genéticas para construir proteínas. La molécula está diseñada para bloquear la producción de la proteína SOD1. El fármaco no se considera una cura, aunque podría tener un efecto más potente si se administra antes en el curso de la enfermedad, pero incluso retrasar el progreso de la MND se considera un gran avance. Y la FDA está considerando una solicitud para obtener la licencia del fármaco y se está ofreciendo a los pacientes del Reino Unido en el marco de un programa de acceso anticipado.

El ensayo de Fase III se llevó a cabo en 32 ciudades en 10 países e incluyó a 108 pacientes con ELA con mutaciones en SOD1. Dos tercios (72) de los participantes fueron asignados al azar para recibir ocho dosis de tofersen durante un período de 24 semanas, administradas directamente en el líquido que rodea la médula espinal.

Las 36 personas restantes recibieron ocho dosis de un placebo. Todos los participantes se sometieron a evaluaciones en el momento de la inscripción ya las 28 semanas para medir la función motora en cuatro áreas: tragar y hablar; respiración; las habilidades motoras finas; y motricidad gruesa. También dieron muestras de líquido cefalorraquídeo para que los investigadores pudieran medir los niveles de proteínas asociadas con la ELA.

Cuando finalizó el ensayo, 95 de los participantes continuaron consumiendo el medicamento. “Los datos publicados en el NEJM brindan a la comunidad de ELA un gran entusiasmo y esperanza de tratamientos que puedan retrasar o detener la progresión de la enfermedad”, indicó la coinvestigadora Merit Cudkowicz, directora del Centro Sean M. Healey & AMG para la ELA en el Hospital General de Massachusetts. “El fármaco tiene el potencial de mejorar la calidad de vida de las personas que viven con SOD1-ALS al estabilizar la función muscular con un uso a largo plazo, lo cual es un desarrollo extremadamente prometedor”.

Robert Bucelli, profesor de neurología en la Universidad de Washington, atendió a 10 participantes del ensayo clínico. “La mayoría de los participantes en curso han recuperado y/o mantenido varias de sus actividades de la vida diaria, y nuestros exámenes y mediciones de fuerza corroboran su historial de mejora, estabilización o ambos. Como médico neuromuscular, el privilegio de presenciar esto de primera mano ha cambiado mi forma de pensar sobre este y otros devastadores trastornos neurodegenerativos relacionados”, precisó”, Bucelli.

Aunque los resultados de este ensayo solo se aplican a personas con ELA causada por mutaciones en SOD1, podrían informar investigaciones que podrían beneficiar a personas con otras formas de la enfermedad.

“Siempre he creído que la ELA es una enfermedad tratable. Esa es la base de toda mi carrera, la suposición de que las enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA, no tienen por qué ser fatales. Si observa los puntos de tiempo posteriores en este estudio, muestran una desaceleración sustancial de la neurodegeneración en personas con SOD1. ELA. Creo que esta es una noticia esperanzadora para las personas con cualquier forma de ELA. Me dice que si encontramos la terapia adecuada, podemos cambiar el curso de la enfermedad. Solo necesitamos encontrar la terapia adecuada”, concluyó Miller.

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