El próximo paso para la ciencia: cuáles son las causas del COVID prolongado y cómo tratarlo

Hace casi 2 años en Italia, el médico infectólogo pediátrico Danilo Buonsenso, que trabaja en el Hospital Universitario Gemelli, comenzó a ver a niños que, meses después de infecciones leves con SARS-CoV-2, todavía tenían dificultad para respirar y tenían fatiga aplastante y otros síntomas.

Ahora sospecha que, en algunos de ellos, las células y los tejidos que controlan el flujo sanguíneo están dañados y se amplifica la tendencia de la sangre a coagularse. Diminutos coágulos de sangre, sobrantes del ataque viral o alimentados por sus secuelas, podrían estar obstruyendo la circulación del cuerpo, con un efecto desastroso desde el cerebro hasta las articulaciones. “En algunos pacientes tenemos áreas específicas donde no entra flujo de sangre” o el flujo se reduce, dijo Buonsenso. ¿Eso está impulsando sus síntomas persistentes? “No puedo decir que esta sea la verdad, por supuesto. Pero esto tiene sentido”, afirmó.

Mientras tanto, en los Estados Unidos, la microbióloga Amy Proal no puede dejar de pensar en una segunda teoría principal de Long Covid o Covid prolongado: que el coronavirus sigue lastimando a las personas al permanecer obstinadamente en el cuerpo, incluso después de que pasa la infección aguda. Los estudios han demostrado que “el virus es capaz de persistir en una amplia gama de sitios del cuerpo, especialmente en los nervios y otros tejidos”, dijo Proal, que trabaja en PolyBio Research Foundation, una organización sin fines de lucro en el estado de Washington, y recientemente contrajo COVID-19 por tercera vez.

En Australia, el inmunólogo Chansavath Phetsouphanh de la Universidad de Nueva Gales del Sur, Sydney, está siguiendo una tercera pista, motivado por lo que la sangre de los pacientes de Long Covid ha divulgado: un sistema inmunológico que se volvió loco, incluso 8 meses después de haber hecho la prueba (con resultado positivo) por primera vez. Había asumido que las células inmunitarias galvanizadas para combatir la infección se habrían calmado durante ese lapso de tiempo. Entonces, “fue una sorpresa que estas células no se recuperaran”, dijo Phetsouphanh, quien está trabajando en establecer una colaboración internacional de Long Covid.

Para cada uno de estos investigadores, y muchos otros que exploran las causas de Long Covid, desenredar el síndrome complejo, con una definición aún en evolución, es un proceso laborioso y gradual. Primero, deben mostrar que un posible contribuyente, como coágulos minúsculos, virus persistentes o anomalías inmunitarias, surge de manera desproporcionada en personas con Long Covid. Luego viene la parte difícil: demostrar que cada uno de estos rasgos, solos o en combinación, explica por qué el coronavirus ha convertido a millones de personas en sombras de lo que eran. Todos están de acuerdo en que los operadores en solitario son poco probables. El virus persistente, por ejemplo, podría atacar el sistema circulatorio, provocando coágulos de sangre o inflamación crónica. “Veo esto como un triángulo” en el que cada desencadenante podría explicar, o incluso amplificar, a los demás; dijo Buonsenso.

Un desafío final es identificar tratamientos que alivien o reviertan estas anomalías y ayuden a los pacientes a sentirse mejor. En el Reino Unido, sede de un esfuerzo ampliamente elogiado para identificar tratamientos inmediatos de COVID-19, los investigadores están lanzando un ensayo clínico que estará entre los más grandes del mundo para probar posibles terapias Long Covid de manera aleatoria y estadísticamente sólida. Pero se necesitan más estudios de este tipo, y el tiempo es esencial.

En mayo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EEUU (CDC) informaron que una revisión de los registros médicos de casi 2 millones de personas sugirió que al menos uno de cada cinco de los diagnosticados con COVID-19 había desarrollado condiciones características de Long Covid. Otros estudios han encontrado tasas más o menos similares. Algunas investigaciones recientes sugieren que el riesgo para las personas vacunadas es algo menor, pero el poder de la vacunación para evitar el síndrome sigue siendo incierto. Para Proal y otros, encajar las piezas del rompecabezas es una preocupación urgente. “Considero que Long Covid es una emergencia masiva”, afirmó ella.

En Roma, Buonsenso está utilizando una sofisticada técnica de imágenes médicas para comprender mejor el papel de los coágulos sanguíneos. Llamada exploración SPECT-CT, combina dos tipos diferentes de imágenes: una tomografía computarizada por emisión de fotón único, que utiliza un radiotrazador inyectado en las venas de una persona para proporcionar imágenes del flujo sanguíneo, y una exploración por TC estándar para obtener información sobre la estructura pulmonar. Al fusionarlos, los médicos pueden ver qué partes de los pulmones no reciben un flujo sanguíneo normal.

Hasta ahora, Buonsenso ha escaneado los pulmones de 11 jóvenes que tienen un COVID prolongado grave, incluidos latidos cardíacos irregulares y dificultad para respirar durante el ejercicio. En seis niños, los pulmones parecían normales. En los otros cinco, las imágenes eran sorprendentes: donde debería haber naranjas y amarillos brillantes, lo que significa sangre pulsante, un pulmón estaba casi completamente azul, lo que indica poco flujo. Buonsenso cree que los pequeños coágulos de sangre o el daño crónico en el revestimiento de los vasos sanguíneos pueden estar afectando el flujo sanguíneo. Él y sus colegas publicaron su primera evidencia de tal daño en una niña de 14 años, en julio de 2021, en The Lancet Child & Adolescent Health .

La pregunta espinosa es qué hacer a continuación. Los pacientes de Buonsenso no cumplen con los criterios actuales para tomar medicamentos anticoagulantes que previenen los coágulos sanguíneos o evitan que se agranden, porque no se ven coágulos en sus exploraciones. “O dices: ‘Lo siento, pero no puedo hacer nada fuera de un estudio’, o eres una especie de médico que no tiene miedo con confianza recíproca con el paciente y la familia, y juntos toman una decisión”, señaló Buonsenso. Con niños gravemente enfermos y sus padres desesperados frente a él, Buonsenso no quiso esperar para lanzar un ensayo clínico. En cambio, él y las familias decidieron hacer lo que pudieran. Los cinco pacientes ahora están tomando anticoagulantes, que conllevan el riesgo de hemorragia grave, bajo estrecha vigilancia.

Está alentado por su progreso. Varios han regresado a la escuela, practican deportes y pasan tiempo con amigos. Se han vuelto a escanear dos. Un adolescente que todavía sufre de síntomas mostró poca mejoría. Pero en otro, cuyos síntomas se han resuelto en gran medida, las imágenes parecían casi normales. Los otros tres se volverán a escanear este verano. Por supuesto, no puede estar seguro de que aquellos que mejoraron lo hicieron debido al tratamiento. Es por eso que espera recursos para establecer un ensayo clínico Long Covid que incluya un grupo de placebo.

Al igual que otros médicos, Buonsenso se inspiró en los pacientes de Long Covid que presionaron mucho por tratamientos y compartieron éxitos y fracasos en las redes sociales. Marta Esperti, una estudiante de posgrado de 34 años que ahora vive en París, es una de ellas. Golpeada por COVID-19 hace más de 2 años, no fue hospitalizada, pero meses después luchó contra la fatiga, dificultad para respirar al caminar, fiebre persistente, dolor en las articulaciones y otros síntomas. Sin embargo, los análisis de sangre y otras pruebas médicas, como las radiografías de sus pulmones, fueron en gran medida normales. Esperti siguió presionando para obtener respuestas. Luego, en la primavera de 2021, “recibí una llamada del neumólogo que decía: ‘Escucha, quiero que te hagas otra prueba’”.

Esperti fue uno de los primeros pacientes de Long Covid en Europa en recibir una exploración SPECT-CT de pulmón, y se parecía a los pulmones comprometidos de los niños enfermos que Buonsenso escaneó más tarde. “Mi pulmón derecho está casi completamente azul”, dice. Publicó las imágenes en Twitter, donde fueron compartidas por miles de personas. Al igual que Buonsenso, los médicos de Esperti creen que el daño a los vasos sanguíneos diminutos y los coágulos minúsculos son los culpables. La teoría de los microcoágulos persistentes ganó más credibilidad en el verano de 2021, cuando Resia Pretorius, fisióloga de la Universidad de Stellenbosch en Sudáfrica, y sus colegas informaron en Cardiovascular Diabetology que tales coágulos podrían permanecer en la sangre de los pacientes con Long Covid. Su equipo encontró signos de coagulación sanguínea excesiva en 11 personas con Long Covid, pero no en personas sanas u otro grupo con diabetes tipo 2, a quienes usaron como comparación.

Un desafío al que se enfrentan los médicos interesados en buscar microcoágulos en la sangre es que detectarlos es un proceso laborioso, aunque Pretorius está trabajando para que sea más accesible para los médicos. Las exploraciones SPECT-CT identifican coágulos indirectamente, en función de las anomalías del flujo sanguíneo. El trabajo de Pretorius y otros se ajusta a un patrón emergente en el que la biología de la COVID-19 aguda y crónica parece superponerse. Al principio de la pandemia, los médicos reconocieron los coágulos de sangre como una señal de una enfermedad temprana y grave: muchos pacientes hospitalizados tenían coágulos en los pulmones, el cerebro y otros lugares. Incluso las personas con una enfermedad más leve tenían un mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en las semanas posteriores a la infección.

“Las dos enfermedades”, el COVID-19 agudo y el Covid prolongado, “no son muy diferentes”, postuló David Lee, médico de urgencias de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. Él sospecha que los microcoágulos explican muchos síntomas crónicos. Al menos el 70% de los pacientes con Long Covid tienen problemas respiratorios, estimó, y al menos el 30% sufre de disautonomía, en la que las anomalías en el sistema nervioso autónomo alteran la frecuencia cardíaca, la respiración y la función digestiva. Muchos sufren de fatiga y lo que a menudo se llama “niebla mental”. Pequeños coágulos en el cerebro podrían explicar los problemas cognitivos, señaló Lee; o los coágulos pueden matar las células nerviosas de fibras pequeñas y conducir a la disautonomía.

Pero aún falta evidencia sólida de que los microcoágulos causen síntomas de Long Covid. Para obtener más información, Lee lanzó un estudio de 20 pacientes de Long Covid con síntomas respiratorios y 20 voluntarios sanos que tenían COVID-19 y se recuperaron. Los participantes se someterán a exploraciones SPECT-CT para ver si alguno de ellos tiene pulmones dañados. Si las anomalías en los escaneos son exclusivas de algunos con Long Covid, eso podría ser un paso hacia la identificación de subconjuntos de pacientes.

“Oscilo en mi emoción” por diferentes teorías de Long Covid, dijo David Putrino, neurofisiólogo y especialista en medicina de rehabilitación de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Está estudiando varios mecanismos posibles de por qué los síntomas pueden persistir o incluso empeorar después de una infección. En este momento, su entusiasmo por la hipótesis del microcoágulo es muy alto, gracias en parte a una colaboración con Pretorius y otros; ese equipo tiene datos preliminares para sugerir que la cantidad de microcoágulos en la sangre se correlaciona con la gravedad de algunos síntomas de Long Covid, como los déficits cognitivos.

Putrino ahora está realizando un pequeño estudio de pacientes con Long Covid con microcoágulos en el plasma sanguíneo, probando si la aféresis, que filtra la sangre y la reinfunde, mejora sus síntomas. Sin embargo, cualquier resultado será “muy preliminar”, advirtió. La aféresis puede “filtrar muchas cosas en la sangre” que también podrían alimentar los síntomas.

A medida que se intensifica la búsqueda de coágulos de sangre y fragmentos virales, una tercera pista se cruza con esos temas y se abre camino por sí sola: el sistema inmunológico, que algunos investigadores creen que podría ayudar a unir observaciones dispares. Una idea, señaló Phetsouphanh, es que en algunos pacientes con COVID-19, un sistema inmunitario acelerado y desestabilizado por el ataque del coronavirus puede no ser capaz de restablecerse a sí mismo a la inactividad.

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