Un importante avance científico argentino brinda esperanza a pacientes con atrofia muscular espinal

Hace siete años un grupo de familiares de niños con atrofia muscular espinal tocaron la puerta de la oficina del prestigio científico argentino Alberto Kornblihtt en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE) de Buenos Aires para que los ayude a investigar posibles tratamientos contra esta enfermedad neurodegenerativa.

“Fui bastante resistente porque no queríamos venderle a la sociedad espejitos de colores que generen expectativas que luego pueden no funcionar. Les dije que no trabajábamos en el tema, que no teníamos ninguna posibilidad de producir algo que fuera radical en la cura de la enfermedad. Y ellos dijeron: no importa, queremos que hagan ciencia básica acá en el país y los vamos a financiar. Fueron ellos, con su valentía, su lucidez y su perseverancia, los que nos convencieron de investigar en nuestro país las bases moleculares de esta terapia”, rememoró Kornblihtt en una conferencia de prensa para anunciar un importante avance científico que podría dar esperanzas concretas para un tratamiento eficaz contra esta enfermedad.

Kornblihtt contó que luego de su negativa a avanzar en concreto, se quedó pensando en qué podía hacer por ese grupo de familias. El prestigioso científico expuso los detalles en una conferencia que compartió junto al Ministro de Ciencia, Tecnología e Innovación, Daniel Filmus y Vanina Sánchez, presidenta de Familiares AME Argentina (FAME), y conectada en forma virtual, Ana Franchi, presidenta del Conicet.

“La cautela es un bien en la ciencia. Por eso, comencé por diseñar un experimento que diera una respuesta positiva o negativa a una hipótesis y que permita desarrollar una investigación. Solo cuando tuvimos un experimento preliminar pudimos avanzar concretamente en una fase de investigación avanzada en animales”, explicó a Infobae el científico Kornblihtt, biólogo doctorado en Ciencias Químicas, postdoctorado en la Universidad de Oxford (Inglaterra), premio Konex 2013 e investigador superior del Conicet.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad causada por la pérdida de funciones del gen SMN1 que afecta a las neuronas motoras. Hoy en día, se estima que uno de cada 6000 o 10000 nacidos en todo el mundo tienen algún tipo de AME que en sus 4 variantes más graves afecta gravemente su calidad y esperanza de vida.

Actualmente, uno de los pocos tratamientos para la AME es el nusinersen, un oligonucleótido antisentido cuyo nombre comercial es Spinraza. El nusinersen funciona a partir de la manipulación y corrección del empalme de ARN. El trabajo realizado encontró que mediante su combinación con ácido valproico se pueden potenciar sus efectos positivos mientras que se reducen sus efectos adversos lo cual podría devenir en tratamientos más eficientes y menos invasivos que mejoren las expectativas de las personas con AME.

Sólo luego de los primeros experimentos y una precisa constatación, Kornblihtt les dijo a las familias de FAME que sí, que había una punta para investigar. Pero les impuso solo una condición: “Que no íbamos a cobrar nada. Que simplemente encargaríamos reactivos y las facturas se hicieran a nombre de FAME. O sea, nosotros no tocamos la plata –puntualiza Kornblihtt–. Es un tema delicado, a mí siempre me preocupó no abusar de familias que ya están en una situación de fragilidad”. Las familias reunieron durante varios años la suma de 300.000 dólares para que los estudios avanzaran. Cuando eso sucedió, los científicos lograron obtener dos subsidios consecutivos, evaluados en Estados Unidos y cofinanciados por Cure SMA (Spinal Muscular Atrophy), la asociación que nuclea a familiares en ese país, por el doble del monto invertido por los argentinos.

“Realmente, al principio no teníamos ninguna expectativa de llegar al punto en el que estamos hoy. Luciano Marasco, principal investigador del nuevo estudio que hoy es tapa de la revista biológica más importante del mundo como es Cell, trabajó intensamente para que esto sea una realidad. Y también aprendimos muchísimo asistiendo a los congresos con los familiares, con los pacientes, siendo testigos de su sufrimiento pero también de la expectativa que genera esto. Todo esto fue un cambio de vida para mí. Quizás no tanto para Luciano, porque recién empieza. Pero para mí, que estuve 35 años trabajando en ciencia básica, de repente estar allí, con los pacientes y sus familias, fue totalmente conmovedor. ¡Me cambió la vida!”, se sinceró Kornblihtt.

El paper, que acaba de publicarse en Cell, y cuyo primer autor es Marasco, reseña la investigación científica que apunta a una terapia combinada para la atrofia muscular espinal (AME) y descifra cómo el mecanismo de apertura de la cromatina durante la transcripción del gen clave en la enfermedad incrementa los efectos terapéuticos del oligonucleótido conocido como nusinersen, desarrollado originalmente por el investigador uruguayo Adrián Krainer, del Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York, quien también colaboró en el trabajo. El estudio también revela otro concepto novedoso, y es el modo en que estos oligonucleótidos que se están usando para el tratamiento de varias patologías afectan el estado de la cromatina del gen al cual se dirigen.

“Estábamos al tanto de lo que Krainer había encontrado: el uso de un ASO, un oligonucleótido antisentido, para mejorar la inclusión del exón 7 en el splicing alternativo del gen SMN2. La inclusión de ese exón es clave para que el gen fabrique proteína sana. La FDA aprobó esa terapia en 2016. Pero aun antes de que se aprobara, los familiares nucleados en FAME se acercaron para plantearme que querían que investigáramos en la Argentina, sobre la base del splicing, una posible terapia para la enfermedad”, resumió Kornblihtt.

Gracias al financiamiento obtenido, los trabajos en ratones empezaron a dar sus frutos, cuando consideraron que el mecanismo ya estaba probado en células. Marasco viajó a Estados Unidos, al laboratorio Krainer –el creador de nusinersen, en Long Island, y los experimentos con ratones resultaron exitosos, primero con el inhibidor tricostatina A, luego con ácido valproico, pero según el mismo principio: que la aceleración de la transcripción modificara el splicing alternativo y el gen defectuoso produjera más proteína sana.

Pero, en el transcurso de la investigación, Marasco hizo otro descubrimiento respecto del oligonucléotido antisentido, fundamento de la terapia existente. “El estudio concluye en la posibilidad de ir hacia una terapia combinada, el ASO (una pequeña secuencia de ADN, químicamente modificada, que se aparea al ARN mensajero naciente de un gen que se está transcribiendo) más ácido valproico, brindaría, en definitiva, un tratamiento más efectivo y una mejor calidad de vida para los pacientes con AME.

“El hallazgo de que el oligonucléotido produce una metilación en el gen y, por lo tanto, un efecto opuesto al buscado, porque desacelera la transcripción, es la parte más novedosa y en cierto modo controvertida de este paper, desde el punto de vista mecanístico, y creo que por eso sedujo a los editores de Cell. Nosotros estamos advirtiendo a la comunidad científica. Ojo, van a usar ASO para curar cualquier enfermedad, pero pregúntense qué le pasa a la cromatina, si opera a favor o en contra de la terapia”, precisó Kornblihtt.

Entre quienes leyeron el manuscrito antes de su publicación está Phillip Sharp, profesor del MIT y Premio Nobel 1993 por el descubrimiento del splicing: “Este paper es fascinante –le escribió a Alberto Kornblihtt–. Abre la puerta a nuevas y fundamentales preguntas sobre la actividad génica y las relaciona directamente con los últimos tratamientos médicos”. Desde el área de transferencia tecnológica del CONICET, en coordinación con la Secretaría de Investigación de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA), se presentó la solicitud internacional de una patente para el tratamiento combinado. Pero el desvelo del equipo del IFIBYNE es que pronto se realicen ensayos preclínicos y clínicos que permitan validar el descubrimiento, algo que, desde luego, demanda una fuerte inversión.

Kornblihtt detalló aspectos del hallazgo y manifestó que a la expectativa de poder optimizar el tratamiento, mediante su combinación con otro fármaco, se suma también la de poder hacerlo más económico: “La inyección de nusinersen es muy cara, en cambio el ácido valproico es muy barato. Entonces, si al sumar el ácido valproico se pudieran también reducir las dosis del ASO necesarias, se abarataría el costo total de la terapia”.

“Estamos aportando un granito de arena. Finalmente, el corolario de todo esto es algo que yo siempre he defendido, que es el apoyo a la ciencia básica. Porque no hay posibilidad de pasar seriamente a un desarrollo aplicado si no se tiene un conocimiento básico muy profundo. Además, la ciencia que tiene cierta repercusión, la ciencia como fenómeno colaborativo, es la ciencia que siembra, no siempre la que cosecha. Entonces, ya no existe la posibilidad de dar ese salto cualitativo si no hay antes un trabajo riguroso y sólido, de años. Pero cuando se invierte tiempo y dedicación en la comprensión de esos mecanismos básicos, el salto llega, diría, casi naturalmente. Nuestro país no puede darse el lujo de apostar solo a la investigación aplicada ni a repetir cosas que ya se saben de otras partes”, concluyó el experto.

El joven biólogo Luciano Marasco, quien realizó la mayoría de los experimentos como parte de su tesis doctoral, es el primer autor del paper que está en la tapa de Cell. El segundo es el francés Gwendal Dujardin, que colaboró desde el laboratorio del biólogo molecular Nicholas Proudfoot, en Oxford, pero que hizo su posdoctorado en la Argentina con el grupo de Alberto Kornblihtt. También colaboraron en el estudio Rui Sousa-Luís, del Instituto de Medicina Molecular de Lisboa; Ying-Hsiu Liu; José Stigliano, italiano hijo de argentinos, graduado en Escocia y actualmente estudiante de doctorado del grupo de Kornblihtt; Tomoki Nomakuchi, colaborador de Adrián Krainer en el Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York; además de Proudfoot, Krainer y, desde luego, el propio Kornblihtt.

El trabajo se desarrolló sobre todo en la Argentina, en la sede del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, UBA-CONICET), con un subsidio del Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica y otro del CONICET, además de las becas doctorales de Marasco y Stigliano, y el apoyo financiero de FAME y CureSMA y de la Fundación Richard Lounsbery, de Estados Unidos.

En su intervención, Filmus felicitó al Dr. Alberto Kornblihtt y a su equipo, a los miembros de la asociación FAME y al CONICET y transmitió “el orgullo que como argentino da esta publicación, pero también todo el trabajo previo que implicó. Argentina tiene dos cualidades que hay que valorar en su justa medida: una es la capacidad y el talento de nuestras investigadoras e investigadores cuando el Estado genera las condiciones para que puedan desarrollarlos, y la otra es la capacidad de demanda de nuestra sociedad civil, que no todos los países la tienen, y creo que tiene que ver con nuestra experiencia de lucha. Y este caso es un ejemplo de esto ya que fueron las familias de la asociación, sin intermediarios, quienes acudieron directamente a los investigadores. Esta es la mayor virtuosidad que podemos lograr siempre y cuando el Estado haga su aporte para garantizar las condiciones de trabajo”.

Filmus señaló que “en estos días hemos tenido un debate respecto de si donde hay una necesidad nace un derecho. Este caso es una demostración de que cuando hay una necesidad el Estado tiene que garantizar un derecho. Aunque exija mucha inversión. Y la salud y la vida son derechos que el Estado debe garantizar”.

Por su parte, Franchi felicitó a los investigadores y miembros de la fundación y destacó la calidad de la ciencia argentina, así como también enfatizó en la ciencia como un elemento clave para desarrollar el país y mejorar la calidad de vida de la gente. Sostuvo: “Argentina tiene una comunidad científica preparada y entusiasmada que trabajó y seguirá trabajando como en este avance virtuoso compartido entre el Estado y las familias involucradas. Reafirmamos que cuando el Estado responde a una demanda específica de la sociedad es cuando más demostramos que la ciencia y la investigación en un país deben desarrollarse. Estamos muy orgullosos y orgullosas como país del trabajo de esta investigación, su publicación en una revista internacional como Cell en tapa, y seguimos apoyando a investigadores e investigadoras que trabajan para el bien de la sociedad”.

Finalmente, Vanina Sánchez, Presidenta de FAME, relató las diferentes actividades que las más de 400 familias realizaron durante años para reunir fondos para comprar insumos.

“Siempre tuvimos el sueño de que el tema se investigue en nuestro país. Veíamos que las grandes investigaciones se llevaban a cabo en Estados Unidos, Europa o Canadá, y aunque esos avances eran muy importantes para nosotros, al mismo tiempo nos sentíamos lejos. Consideramos que Kornblihtt era la persona adecuada porque conocíamos su trayectoria en el estudio del splicing y sabíamos que tenía contacto con Adrián Krainer, quien había descubierto el mecanismo que se utilizó para el primer tratamiento de AME. Nosotros apostamos a una investigación en ciencia básica porque entendemos que cuanto más se conozca sobre el tema, aumentan las posibilidades de que se desarrollen mejores terapias”, destacó la mamá de Joaquín de casi 10 años que padece la enfermedad.

La investigación contó con la colaboración de grupos del Laboratorio Cold Spring Harbor de los Estados Unidos y de la Sir William Dunn School of Pathology de la Universidad de Oxford en el Reino Unido. Se trata de la segunda publicación del Grupo Kornblihtt en la revista Cell y es el resultado de seis años de trabajo y la combinación de los esfuerzos de los científicos y científicas que participaron, el apoyo de la Agencia I+D+i que a través de su Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCyT) financió parte de la investigación, el aporte del CONICET a través un subsidio y las becas doctorales de Luciano Marasco y José Stigliano, y el apoyo económico mediante subsidios evaluados internacionalmente de la agrupación Familias Atrofia Muscular Espinal Argentina (FAME) y de CureSMA la asociación de familiares de los EEUU.

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