Ómicron: las 5 preguntas que aún inquietan a la comunidad internacional respondidas por expertos

Las tasas de infección con la variante Ómicron del coronavirus SARS-CoV-2 están cayendo en picada en muchos países del mundo. Pero los científicos aún luchan por comprender cómo se propagó tan rápidamente y qué podría hacer a continuación, especialmente porque la subvariante conocida como BA.2 está aumentando su presencia en algunas naciones.

A diferencia de las otras variantes preocupantes, Ómicron a menudo infecta a personas que poseen anticuerpos contra versiones anteriores del SARS-CoV-2, adquiridos mediante infección o vacunación. En los tres meses que los científicos han estado estudiando a Ómicron han aprendido mucho, pero la mayor parte del trabajo hasta ahora se ha centrado en la cepa original Ómicron: BA.1.

En las personas, Ómicron parece ser altamente contagioso, BA.2 incluso más que BA.1, pero causa una enfermedad menos grave que otras variantes. ¿Cómo es eso? Los estudios sobre cómo evoluciona la enfermedad y sobre cómo la variante interactúa con las células huésped y los sistemas inmunológicos podrían conducir a mejores medicamentos o vacunas mejoradas. Y los experimentos de laboratorio que ejercen presiones artificiales sobre el virus para ver qué mutaciones surgen, ofrecen pistas sobre qué variantes podrían aparecer a medida que el SARS-CoV-2 continúa evolucionando.

“El virus ha cambiado. Entra en las células de manera diferente, infecta los pulmones y la nariz de manera diferente”, afirmó el doctor Salim Abdool Karim, epidemiólogo del Centro para el Programa de Investigación del SIDA en Sudáfrica en Durban.

La revista Nature destaca algunas de las preguntas clave que los científicos deben abordar sobre Ómicron y lo que podría suceder a continuación.

¿Por qué es tan transmisible?

Gran parte del éxito de Ómicron se debe a las docenas de mutaciones que lo separan de las variantes anteriores y le permiten evadir los anticuerpos del huésped, en particular los neutralizantes que se unen a la proteína de punta externa del virus (la denominada Spike) y bloquean la entrada a la célula. Eso significa que, a pesar de la inmunidad generalizada a las versiones anteriores del SARS-CoV-2, hay más personas susceptibles para que Ómicron infecte en comparación con cuando la variante Delta era dominante.

Pero también podría haber algo inherente en la biología de Ómicron que lo hace altamente transmisible independientemente de la inmunidad humana. Esto podría ser un cambio en la forma en que una persona infectada con el coronavirus lo transmite, cómo lo recibe otra o ambos. Por el lado de la transmisión, una idea es que esta variante crea una mayor concentración de partículas virales en la nariz, de modo que las personas infectadas liberan más virus con cada exhalación. Los datos sobre este punto han sido mixtos.

Un resultado a favor de esta hipótesis proviene de un estudio de pulmón humano y tejidos bronquiales dirigido por Michael Chan, virólogo de la Universidad de Hong Kong. Los datos sugieren que Ómicron se replica más rápido en el sistema respiratorio superior que todas las formas anteriores del virus. Los investigadores dirigidos por Wendy Barclay, viróloga del Imperial College London, observaron que Ómicron se replica más rápido que Delta en cultivos de células nasales.

Pero algunos estudios informaron que los hámsteres inmunológicamente ingenuos tenían menos partículas de virus, ninguna de las cuales era infecciosa, en sus pulmones en comparación con las variantes anteriores. Otros estudios en personas indican que Ómicron produce los mismos o menores niveles de partículas virales infecciosas que Delta en el tracto respiratorio superior.

En cuanto a los receptores potenciales de esas partículas infecciosas, Barclay sugiere que la fuerza de transmisión de Ómicron podría estar relacionada con la forma en que ingresa a las células. Las versiones anteriores del SARS-CoV-2 dependían de un receptor celular, ACE2, para unirse a las células, y de una enzima celular llamada TMPRSS2 para escindir su proteína espiga, lo que permitía la entrada del virus. Ómicron ha abandonado en su mayoría la ruta TMPRSS2. En cambio, las células lo tragan entero y aterriza en burbujas intracelulares llamadas endosomas.

“Muchas células en la nariz producen ACE2 pero no TMPRSS2″, dice Barclay. Eso podría darle a Ómicron una ventaja tan pronto como se inhale, lo que le permitiría instalarse sin llegar a los pulmones y otros órganos donde TMPRSS2 se expresa más ampliamente . Esto podría, en parte, explicar por qué Ómicron puede pasar tan fácilmente entre las personas y cómo establece una infección tan rápidamente.

¿Es menos grave? Si es así, ¿por qué?

Las tasas de hospitalización y mortalidad de Ómicron, en comparación con las de variantes anteriores, parecen sugerir que es una cepa más débil. Pero debido a que muchas personas tienen cierto nivel de inmunidad, a través de la vacuna COVID-19 o una infección previa, es difícil desentrañar cuánto de esa gravedad reducida se debe a que los sistemas inmunológicos de las personas están preacondicionados para enfrentarse al virus, y cuánto a alguna característica inherente del virus mismo.

“Es mucho más difícil tener un estudio genético e inmunológico ‘limpio’”, indica Jean-Laurent Casanova, inmunólogo pediátrico de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York. Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve en Cleveland, Ohio, intentaron controlar estos factores observando los primeros casos de COVID-19 en niños menores de 5 años que aún no son elegibles para la vacunación. Las infecciones de Ómicron fueron menos graves que los casos de Delta en términos de tasas de visitas al departamento de emergencias, admisiones al hospital o unidades de cuidados intensivos y necesidad de ventilación mecánica.

En otro estudio, investigadores en Sudáfrica analizaron la hospitalización y el riesgo de muerte de adultos infectados durante la ola de Ómicron y durante oleadas anteriores. Ajustando sus datos para tener en cuenta las infecciones anteriores, la vacunación y otros factores, estimaron que el 25 % del riesgo reducido de enfermedad grave o muerte de Ómicron se debía a algo intrínseco al virus en sí.

El equipo de Chan encontró que, aunque la variante tiene éxito en el sistema respiratorio superior, era menos capaz de replicarse en el tejido pulmonar. Y estudios en roedores encontraron menos inflamación y daño en los pulmones. En las personas, la relativa incapacidad de Ómicron para colonizar o dañar los pulmones parece dar como resultado menos casos de neumonía peligrosa y dificultad respiratoria, pero un mayor número de molestos resfriados.

Otra característica que podría ser la base de la gravedad reducida de Ómicron es su incapacidad para fusionar células pulmonares individuales en manchas más grandes llamadas sincitios. Las variantes anteriores del coronavirus hicieron esto, y debido a que estos agregados estaban presentes en los pulmones de las personas que murieron por una enfermedad grave, algunos científicos proponen que esta agregación contribuye a los síntomas o ayuda a que el virus se propague. Pero la fusión se basa en TMPRSS2, y las infecciones de Ómicron no parecen dar como resultado los mismos niveles de formación de sincitios.

¿Cuál es la respuesta inmunitaria completa a Ómicron?

Una de las defensas clave del cuerpo contra los patógenos es una molécula llamada interferón, que las células producen cuando detectan un invasor. El interferón le dice a las células infectadas que aumenten sus propias defensas, por ejemplo, manteniendo los virus atrapados en los endosomas. El interferón también envía una señal de advertencia a las células vecinas no infectadas para que puedan hacer lo mismo.

Las variantes anteriores pudieron evitar o desactivar muchos de los efectos del interferón. Algunas investigaciones sugieren que Ómicron ha perdido parte de esa ventaja, aunque otros experimentos encuentran que está mejor equipado para resistir los efectos del interferón. Los investigadores también están mapeando las partes del virus que llaman la atención de las células T. Las proteínas virales reconocidas por las células T parecen no haber cambiado mucho en Ómicron, en comparación con las variantes anteriores de SARS-CoV-2.

Esas son buenas noticias, porque aunque las células T son más lentas que los anticuerpos para responder a una amenaza recurrente, son efectivas una vez que se ponen en marcha. Esto ayuda a evitar que las infecciones progresivas se vuelvan graves. Comprender las partes del SARS-CoV-2 que rara vez mutan y sirven como fuertes activadores de células T podría ayudar a los diseñadores de vacunas a crear nuevas formulaciones para inducir esta forma duradera de inmunidad contra las variantes actuales y futuras.

¿Qué viene después?

Los datos generales de Ómicron hasta el momento sugieren a Barclay que esta variante podría ser altamente contagiosa al principio de la infección porque comienza fuerte. Pero es posible que la carga viral, junto con la capacidad de infectar a otras células y a otras personas, disminuya rápidamente cuando intenta propagarse más allá de las vías respiratorias superiores o cuando encuentra interferón.

La disminución de la severidad ha brindado un delgado resquicio de esperanza al aumento de Ómicron, pero la mayoría de los expertos creen que esta no será la variante final de preocupación. “Hay dos escenarios probables en el futuro. Una es que Ómicron continúe evolucionando, creando algún tipo de variante Ómicron -plus que es peor que BA. 1 o BA.2. La otra posibilidad es que aparezca una nueva variante no relacionada”, dice Jesse Bloom, virólogo evolutivo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington.

Esto último es lo que sucedió con cada variante de preocupación hasta ahora. “Esto sugiere que hay una gran cantidad de plasticidad en el virus”, explicó Lucy Thorne, viróloga del University College London. “Tiene diferentes opciones evolutivas”. Con docenas de mutaciones, Ómicron exploró más del espacio evolutivo que las otras variantes. Muchas de las mutaciones de Ómicron deberían hacerlo menos apto, pero prospera, probablemente, porque otras mutaciones mitigan esas desventajas.

¿Qué opciones evolutivas le quedan por probar al SARS-CoV-2?

Una forma de hacer conjeturas fundamentadas es dejar que el virus evolucione en condiciones de laboratorio controladas. Por ejemplo, los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham descubrieron, después de cultivar el virus en varias rondas de cultivo celular, que la cepa original del SARS-CoV-2 adquirió la capacidad de unirse al sulfato de heparán, una molécula en la superficie de todos los celdas. Este virus cultivado todavía usaba ACE2, pero el compañero de unión adicional lo hizo mejor para infectar células.

Como señalan los autores del estudio, los cambios en las placas de cultivo celular no significan necesariamente que el virus sea mejor para infectar animales o personas; es posible que las mutaciones lo hagan inepto de otras maneras. Por lo tanto, este tipo de trabajo no se incluye en la definición más estricta de “investigación de interés de ganancia de función”. Los investigadores también pueden ejercer presión sobre el virus en el laboratorio, permitiéndole evolucionar en presencia de anticuerpos o medicamentos antivirales. Por ejemplo, los científicos pasaron una cepa temprana de SARS-CoV-2 de un plato a otro en presencia del antiviral remdesivir, y el virus desarrolló rápidamente una mutación que lo hizo menos sensible al medicamento.

Este tipo de experimentos permite a los investigadores predecir cómo podría evolucionar el virus. Encontrar tales mutaciones en el laboratorio no significa que ocurrirán en la naturaleza, pero los científicos que rastrean la genética del coronavirus a través de la vigilancia pueden estar atentos a ellas.

Se sabe que el SARS-CoV-2 infecta a varias especies animales, incluidos visones, ciervos y hámsters . Algunos científicos creen que Ómicron podría haber pasado a través de uno o más huéspedes animales antes de que se detectara por primera vez en Sudáfrica, en noviembre pasado. Otros investigadores se preguntan si podría infiltrarse incluso en más especies de las que se conocen y luego regresar a los humanos nuevamente, lo que podría traer nuevas y peligrosas adaptaciones.

“Tenemos que abordar el tema del elefante en la habitación, literalmente: ¿a dónde más se ha ido el virus y qué está haciendo en esas especies?”, dice Jason Kindrachuk, virólogo de la Universidad de Manitoba en Winnipeg, Canadá, que forma parte de un equipo que aborda esta cuestión. El grupo está revisando muestras de vida silvestre para detectar a Ómicron y también está probando cómo el pico del virus (proteína Spike -S-) interactúa con las proteínas ACE2 de diferentes especies.

En cuanto a la gravedad, no hay garantía de que seguirá disminuyendo. Chan está vigilando la patogenicidad utilizando la preferencia de temperatura del virus como pista. Los virus que se adhieren a las vías respiratorias superiores se replican bien a una temperatura fría de 33 °C y tienden a causar una infección más leve. Los que prefieren los 37 °C de los pulmones probablemente sean más virulentos. La variante original de Ómicron no parece crecer mejor a ninguna temperatura, dice Chan, pero ahora está revisando a sus descendientes.

Pase lo que pase a continuación, estas y otras preguntas mantendrán a los científicos ocupados con Ómicron en los próximos meses. La mayoría de las investigaciones actuales aún son preliminares, en espera de revisión por pares y confirmación en otros laboratorios. Después de todo, los investigadores todavía estaban tratando de entender a Delta cuando surgió Ómicron, señala Kindrachuk. “Solo conocemos realmente esta variante desde finales de noviembre”, dijo. “Todavía no sabemos mucho”.

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