La estructura molecular de Ómicron podría explicar por qué puede evadir las vacunas en varios casos

La última variante de preocupación del coronavirus llamada Ómicron fue detectada el 14 de noviembre último en Sudáfrica y notificada al mundo el 24 del mismo mes. En solo 2 meses se convirtió en la dominante en el mundo, infectando a los no vacunados, a muchos de los vacunados con dos dosis y a quienes ya habían transitado COVID-19 recientemente.

Para saber cómo pudo hacer esto en tan poco tiempo, los científicos recurrieron a técnicas como la microscopía crioelectrónica, para visualizar la estructura molecular de Ómicron con una resolución casi atómica.

Al comparar la estructura de la variante con la de la versión original del SARS-CoV-2, han comenzado a arrojar luz sobre qué características del virus altamente mutado le han permitido evadir las defensas inmunitarias del cuerpo, al mismo tiempo que mantiene su capacidad para atacar a las células de una persona. Y han comenzado a descifrar por qué Ómicron parece causar una enfermedad más leve que las variantes anteriores.

“Ómicron es estructuralmente muy diferente a todas las otras variantes que hemos conocido hasta ahora”, dice Priyamvada Acharya, biólogo estructural del Instituto de Vacunas Humanas de Duke en Durham, Carolina del Norte y uno de los autores del nuevo estudio publicado en Nature. La nueva variante tiene docenas de mutaciones que no se ven en la cepa SARS-CoV-2 original que los investigadores detectaron por primera vez en Wuhan, China.

Más de 30 de esas mutaciones se encuentran en la proteína espiga en la superficie del coronavirus, que ayuda al virus a adherirse e infectar las células huésped. Ninguna variante anterior del SARS-CoV-2 parece haber acumulado tantos cambios genéticos. En comparación, las variantes Delta y Alfa, dominantes al principio de la pandemia, tienen cada una aproximadamente 10 mutaciones en sus proteínas de punta.

Pero 15 de las mutaciones de pico de Ómicron se encuentran en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína, una región que se une a un receptor llamado ACE2 en las células de una persona para poder entrar. Un equipo de investigación que incluye a David Veesler, biólogo estructural de la Universidad de Washington en Seattle, ha demostrado que estos cambios, junto con 11 mutaciones en una región de la espiga llamada dominio N-terminal, han remodelado por completo las áreas de la proteína que son reconocidas por anticuerpos ‘neutralizantes’.

Estos anticuerpos se generan después de que una persona recibe una vacuna contra el SARS-CoV-2 o se infecta; luego reconocen el patógeno y evitan que entre en las células. Esta nueva remodelación dificulta gravemente la capacidad de la mayoría de los anticuerpos neutralizantes para reconocer el virus.

Con un cambio de forma tan grande, hay una gran pregunta sobre cómo Ómicron aún puede unirse fuertemente a ACE2. “Normalmente, cuando tienes tantas mutaciones por todas partes, esperas que también hayas comprometido la capacidad de unir el receptor”, dice Sriram Subramaniam, biólogo estructural de la Universidad de British Columbia en Vancouver, Canadá.

Él y sus colegas respondieron a la pregunta demostrando que aunque algunas de las mutaciones en el RBD de Ómicron dificultan su capacidad para unirse a ACE2, otras la fortalecen. Por ejemplo, la mutación K417N interrumpe un puente salino clave, un enlace entre fragmentos de proteína con carga opuesta, que ayuda a vincular la proteína de pico con ACE2. Sin embargo, una combinación de otras mutaciones ayuda a formar nuevos puentes de sal y enlaces de hidrógeno que fortalecen el vínculo con ACE2. El efecto neto es que Ómicron se une a ACE2 con más fuerza que la versión original de SARS-CoV-2 y con tanta fuerza como la variante Delta.

Veesler y sus colegas también encontraron interacciones mejoradas entre RBD y ACE2 de Ómicron, que ha adoptado una “solución molecular muy elegante, en la que las mutaciones median la evasión inmunitaria al tiempo que mejoran la unión al receptor”, precisa Veesler. Martin Hällberg, biólogo estructural del Instituto Karolinska en Estocolmo, aplaude el trabajo de estos grupos, pero señala que es una pregunta abierta cómo algunos anticuerpos neutralizantes aún pueden detectar Ómicron. Si los investigadores pueden comprender la base estructural de ese reconocimiento, agrega, podría ayudar a contrarrestar las variantes que surjan en el futuro.

Menos letal que Delta

Algunos estudios estructurales también han proporcionado posibles explicaciones para otra de las propiedades de Ómicron: que parece tener más dificultades para infectar los pulmones que la nariz y la garganta. Algunos científicos dicen que esto podría explicar por qué Ómicron parece causar una enfermedad más leve que otras variantes como Delta.

Muchos estudios se centran en dos posibles mecanismos por los cuales el SARS-CoV-2 y sus variantes podrían ingresar a las células de una persona después de unirse a ACE2. El primero involucra una enzima en las células huésped llamada TMPRSS2, que corta una parte de la espiga, exponiendo una región que se incrusta en las membranas de las células; finalmente, el virus se fusiona con las células e inyecta su material genético directamente en ellas. La otra vía, más lenta, implica que el virus ingrese a las células huésped a través de burbujas conocidas como endosomas antes de liberar su contenido.

Varios grupos han encontrado evidencia de que Ómicron prefiere la ruta más lenta. Por ejemplo, Veesler y sus colegas encontraron que la escisión de la proteína espiga, necesaria para la vía TMPRSS2, era menos eficiente para Ómicron que para Delta. Los investigadores también notaron que hay niveles más altos de TMPRSS2 en los pulmones que en las vías respiratorias superiores, lo que posiblemente explique la preferencia de Ómicron por infectar la nariz y la garganta.

En este sentido, otro estudio publicado en Nature, demuestra que Ómicron se replica más rápido que otras variantes del SARS-CoV-2 (D614G, Alpha, Beta, Delta ) en el tejido bronquial humano, que forma las vías respiratorias hacia los pulmones, pero de manera menos eficiente en el pulmón.

Pero no todo el mundo está de acuerdo en que Ómicron prefiera esta vía de entrada. Bing Chen, biólogo estructural de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, señala que algunos grupos han informado evidencia de un mecanismo ligeramente diferente a cualquiera de los otros dos.

En cambio, sugiere que la suavidad de Ómicron está relacionada con ACE2. Para unirse a ACE2, el RBD del virus debe pasar de una posición “abajo” a una posición “arriba”. En una preimpresión, Chen y sus colegas informaron evidencia de que el RBD de Ómicron tiene dificultades para moverse a la conformación ‘arriba’ debido a un cambio estructural inducido por una de sus muchas mutaciones.

Como resultado, Ómicron requiere niveles más altos de ACE2 para fusionarse con las células huésped que otras variantes. “Esto podría explicar por qué Ómicron realmente no infecta las células pulmonares, porque las células pulmonares generalmente tienen niveles de ACE2 mucho más bajos en comparación con las células del tracto respiratorio superior”, dice Chen. Pero se necesita más investigación, agrega.

Quedan preguntas abiertas, pero los investigadores esperan utilizar el conocimiento estructural sobre Ómicron para ayudar a desarrollar tratamientos y vacunas más efectivos contra él, y contra futuras variantes de preocupación. “Ómicron realmente redefine el aspecto que pensábamos que tenían las variantes”, concluye Veesler.

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