Comúnmente, el Parkinson se trata con levodopa, un fármaco que alivia la ralentización de los movimientos corporales, llamada bradicinesia, propia de estos pacientes.
A medida que avanza la enfermedad las neuronas dopaminérgicas de los ganglios basales mueren, lo que da como resultado una concentración más baja de dopamina. La levodopa es eficaz al comienzo de la enfermedad, porque puede ser transformada en dopamina por las neuronas dopaminérgicas restantes. Sin embargo, en las etapas avanzadas de la enfermedad, no quedan suficientes neuronas dopaminérgicas para que la levodopa prevenga los síntomas
Así, los beneficios del fármaco desaparecen a medida que avanza la enfermedad. La relación entre su dosificación y su efectividad se vuelve borrosa, y las dosis altas pueden resultar en discinesia, que son movimientos involuntarios e incontrolables. Ahora, un equipo de científicos ha descubierto cómo aumentar los beneficios de este fármaco.
La Universidad Northwestern de Chicago, que lidera este trabajo, explicó en un comunicado que, contrariamente a lo que se pensaba en los últimos 30 años, la aparición de los síntomas motores del Parkinson requiere la pérdida de la liberación de dopamina en una pequeña región del cerebro llamada sustancia negra.
Terapia génica
En la investigación que ahora se publica en la revista Nature, los científicos verificaron, en experimentos en ratones, que una terapia génica dirigida a esa pequeña región del cerebro aumenta sustancialmente los beneficios de la levodopa. Esta molécula pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes del sistema nervioso central, que funcionan al convertirse en el neurotransmisor dopamina en el cerebro.
La terapia génica (técnica experimental para tratar enfermedades mediante la alteración del material genético) descrita en este estudio, restauró la capacidad de las neuronas de la sustancia negra para convertir la levodopa en dopamina. En el mismo artículo, los científicos también ofrecen una explicación de por qué se pierden neuronas liberadoras de dopamina en la enfermedad. “El desarrollo de terapias efectivas para retardar o detener la progresión del párkinson requiere que los científicos sepan qué la causa. Esta es la primera vez que hay evidencia definitiva de que la lesión de las mitocondrias en las neuronas que liberan dopamina es suficiente para causar un Parkinson similar al humano en un ratón“, señala el autor principal del estudio James Surmeier.
Falta de energía
Utilizando herramientas genéticas avanzadas, los autores muestran en la investigación que “el daño a las centrales energéticas dentro de las neuronas liberadoras de dopamina (mitocondria) es suficiente para desencadenar una secuencia de eventos que recapitula fielmente lo que ocurre con los circuitos cerebrales en la enfermedad de Parkinson”.
“Cuando las mitocondrias comienzan a apagarse, la capacidad de las neuronas para hacer su trabajo en el cerebro se ve comprometida. Sin una fuente de energía suficiente, las neuronas acaban marchitándose y muriendo”, explica el comunicado que señala que este hallazgo abre una nueva vía para desarrollar terapias que protejan la función de las mitocondrias.
Y agrega: “La pérdida del complejo funcional mitocondrial I (DCL) en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra es un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, no está claro si este cambio contribuye a la patogénesis de la enfermedad. Para averiguarlo, utilizamos genética interseccional para interrumpir la función de MCI en neuronas dopaminérgicas de ratón. La alteración del DCL indujo un cambio de tipo Warburg en el metabolismo que permitió la supervivencia neuronal, pero desencadenó una pérdida progresiva del fenotipo dopaminérgico que se hizo evidente por primera vez en los axones nigroestriatales. Este déficit axonal estuvo acompañado por deficiencias en el aprendizaje motor y en la motricidad fina, pero no por un parkinsonismo claro sensible a la levodopa, que surgió sólo después de la pérdida posterior de liberación de dopamina en la sustancia negra. Por lo tanto, la disfunción MCI por sí sola es suficiente para causar Parkinson progresivo similar al humano en el que la pérdida de liberación de dopamina hace una contribución crítica a la disfunción motora, contrariamente al paradigma actual de la enfermedad”.
“El desarrollo de terapias efectivas para retardar o detener la progresión del Parkinson requiere que los científicos sepan qué causa la enfermedad. Esta es la primera vez que hay evidencia definitiva de que la lesión de las mitocondrias en las neuronas que liberan dopamina es suficiente para causar un Parkinson similar al humano en un ratón”, señala el autor principal del estudio James Surmeier. Además de proporcionar un “objetivo claro” para las terapias que modifican el Parkinson, el estudio proporciona un modelo de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas clínicos.
La pérdida lenta y progresiva de neuronas liberadoras de dopamina en el modelo permitió a los investigadores ver lo que puede estar sucediendo en el cerebro mucho antes de que la movilidad se vuelva difícil. Por eso, los hallazgos pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, a desarrollar terapias para retrasar su progresión y tratar la enfermedad en la etapa tardía, resumen los autores.
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