Jorge Dotto: “La genética será la responsable de vencer al COVID-19”

“Estamos viviendo un momento histórico y crítico a nivel mundial, donde la genética tiene un rol más que destacado. En cada aspecto que vamos conociendo de la pandemia, ya sea el ADN del virus o del cuerpo humano, la genética tiene un rol trascendental para darnos las respuestas”, asegura el prestigioso genetista Jorge Dotto en una entrevista exclusiva con Infobae.

Jorge Dotto (M.N. 107.411) es un gran referente mundial como médico genetista, que cuenta con una amplia trayectoria en los Estados Unidos y en Europa. Es cofundador *The Gen Company, una empresa pionera en la Argentina en medicina de precisión, nutrición y alto rendimiento deportivo. Es autor de los libros Genética: cómo puede cambiar nuestras vidas, El ADN del placer. Cómo influye la genética en nuestros gustos y pasiones, y de Nutrición y genética: alimentos para potenciar tu ADN y vivir mejor, todos publicados por Paidós.

-¿Por qué sostiene que la genética logrará vencer al COVID-19?

-En enero, se descubrió el virus que causa esta enfermedad y lo nombraron COVID-19 mediante la realización del análisis genético que se llama secuenciación. Es decir, se tomó una muestra de secreción nasal, se estudió el código genético -que son miles de letras- y vieron que era similar a otros coronavirus con algunas diferencias. Se estima que hay alrededor de 7 coronavirus. 4 circulan de manera masiva, que son responsables de hasta un tercio de los resfríos comunes. Por lo tanto, muy probablemente todos los argentinos y las personas del resto del mundo debemos haber estado infectados por uno o más de estos coronavirus que andan dando vueltas. Lo primero es haber encontrado al microorganismo causante de la enfermedad y eso lo hizo la genética.

Por otro lado, la secuencia descubierta del virus sirve para desarrollar técnicamente el análisis genético que hoy se utiliza en la PCR o en el diagnóstico de los 5 minutos. Para mí, esto es un gran logro del Instituto Malbran, porque te permite -además de saber qué virus está circulando en el ambiente- la posibilidad de tener un mejor diagnóstico.

Los nuevos test rápidos desarrollados por científicos argentinos, que realmente es otro destacado logro alcanzado por la ciencia de nuestro país, tienen que ver con haber identificado genéticamente al virus inicial. En dos horas se tiene el resultado. Hoy se están produciendo 10 mil kits y eso es muy importante, porque este diagnóstico rápido -sumado a los de PCR- identifica a las personas que son COVID-19 positivas. El interrogatorio médico es tan o igual de importante que los test, van de la mano. Esto significa que cuando tenés un paciente positivo, luego vas a buscar al resto de las personas que tuvieron contacto, para poder testearlos con alguno de esos dos métodos.

Eso va a permitir que las personas que den positivo, independientemente que tengan sintomatología, se puedan aislar y tratar de reducir al máximo la penetración de este virus, que es sumamente infeccioso.

La secuencia del virus también nos permite analizar las migraciones del virus en el mundo, mediante la identificación de las mutaciones. Esos cambios nos permiten identificar regiones geográficas, que serían como “direcciones”. Así, entendemos de dónde vino el virus a la Argentina.

Por otro lado, la secuenciación genética del virus permite que se desarrollen vacunas y la prueba de múltiples medicamentos. Hay una vacuna genética que, si llega a desarrollarse, tendría un impacto impresionante en esta lucha contra el COVID19.

-¿Qué pasa con el Remdesivir, que tiene puesta tanta expectativa como una droga que podría frenar al virus?

-El Remdesivir actúa bloqueando el mecanismo de multiplicación del virus. Bloquea la acción de una proteína especial y eso hace que el virus no se multiplique, bajando su cantidad en el cuerpo, es decir, lo que conocemos como carga viral.

El ADN del genoma humano nos va a poder ayudar a entender, un poco mejor, el comportamiento del virus frente a la infección. Es decir, quién es más resistente o más débil, con el rango desde casos asintomáticos hasta letales. Hoy, encontramos que hay diferentes marcadores genéticos al nivel del sistema inmunológico, que se están estudiando y que permitirían dar una repuesta a esta diferencia.

El Remdesivir dio buenos resultados pero no fueron ideales, aunque por el momento es el único medicamento que ha logrado mejorar la clínica y reducir la mortalidad. Hay que seguir esperando otro fármaco con mejores resultados o, eventualmente, la vacuna.

Por su parte, la hidroxicloroquina y la ivermectina no tienen ningún tipo de efecto sobre el coronavirus y eso se ha probado con trabajos científicos, independientemente de algunas publicaciones a favor que hubieron al principio de la pandemia. Hoy está descartados como tratamientos efectivos, a diferencia del Remdesivir que sí mostró efectividad, pero aún debemos seguir buscando otras mejores opciones.

-¿Qué es el gen ACE2 y qué función cumple en el COVID-19? ¿Este virus tiene efectos gastrointestinales?

-El gen ACE2 tiene como función participar en el mecanismo para bajar la presión arterial jugando un rol en la regulación de los sistemas cardiovascular y renal. A su vez, de acuerdo a publicaciones científicas recientes, tendría otro rol clave de receptor: sería la “puerta de entrada” al virus COVID-19 (SARS-CoV-2).

Las células respiratorias (alvéolos responsables de oxigenar la sangre) y las intestinales son la que mayormente expresan los genes ACE2 y TMPRSS2 (otro gen que también participa en la infección), siendo los dos objetivos más sensibles del virus.

El gen ACE2 tiene la información para producir una proteína especial, llamada receptor que se encuentra en la membrana externa de una célula y por eso, nos referirnos a ser una “puerta de entrada”. Imaginemos que la célula es una casa y la puerta es el receptor ACE2 cuya función es decidir quién entra y quién se queda afuera. Por lo tanto, hay personas que tienen una variante del gen ACE2 que permite que el COVID-19 entre más fácilmente al pulmón, lo infecte, se multiplique, y genere toda la sintomatología: desde tener una “gripe fuerte” (80% de los casos) hasta destruir el pulmón y tener un desencadenamiento letal.

Pero, hay otras personas que tienen una variante genética diferente del mismo gen y son más resistentes a la infección. Este mecanismo del gen ACE2 es interesante como modelo, ya que podríamos pensar en desarrollar un fármaco cuya función sea bloquear el receptor impidiendo la entrada el microorganismo al cuerpo. Esta aplicación de farmacogenómica, o sea, medicamentos que bloquean receptores, se utilizan actualmente en la medicina, lo que llamamos “medicina de precisión”.

Quiero hablar sobre la parte gastrointestinal que me parece muy importante y de la que no se está hablando mucho.

Un estudio de la Universidad de Hong Kong analizó a 4249 personas de 6 países, que tenían sintomatología gastrointestinal, incluyendo anorexia, náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal, y en esos casos con COVID-19 positivo, indicaron que los síntomas gastrointestinales estaban presentes en el 17,6 %.

Entonces uno se pregunta, por qué el virus del que hasta ahora se habló que tenía una sintomatología respiratoria predominante y, también, sintomatología ocular tiene sintomatología gastrointestinal por el gen ACE2. Una cosa interesante que encontraron es que la anorexia fue el caso más frecuente del síntoma gastrointestinal, en casi un 27%, la diarrea en casi un 13%, náuseas y vómitos en un 10% y dolor abdominal en el 9%. Entonces, podría haber ciertos casos en los cuales haya personas con sintomatología intestinal y esto también debería tenerse en cuenta como síntomas de COVID-19.

En otro estudio de esa misma universidad, aislaron el ARN del virus: el 15 % de las personas que analizaron inclusive no tenían síntomas gastrointestinales. El virus está en la materia fecal, aunque la persona no tenga síntomas, y lo importante es que fue identificado 33 días después de tenerlos.

Es importante tener en cuenta, y esto lo planteo como interrogante porque aún está en estudio, ¿habría una transmisión fecal-oral del virus, además de la parte respiratoria? Es una buena pregunta para hacerse.

Tener identificación del ARN del virus en el análisis de materia fecal, 33 días después de haber empezado con los síntomas es otro punto importante, porque los autores hacen una recomendación para el personal de salud. Deben tener el pertinente cuidado cuando se hace un análisis de materia fecal por cualquier motivo o, también, si el paciente infectado tiene que hacerse una colonoscopía, porque si sigue teniendo virus en su sistema gastrointestinal, el personal de salud podría estar expuesto si no toma los recaudos e protección correspondientes. Todo esto está relacionado con la alta expresión del ACE2 y de las células del intestino delgado.

-¿Qué función cumple el HLA y cómo puede afectar la reacción del organismo frente al virus?

-El HLA es el mecanismo de reconocimiento del cuerpo por excelencia y forma parte de estos genes del sistema inmunológico. En tal sentido, hay estudios científicos publicados recientemente en la revista Journal of Virology que demostraron que las personas portadoras de una variante del HLA-B*4601 tienen una menor cantidad prevista de proteínas de unión en su cápsula para este virus, sugiriendo que podrían tener mayor riesgo frente al virus. Esto se demostró anteriormente con el SARS y los autores concluyeron algunos conceptos importantes.

La evaluación genética individual puede ayudar a explicar las diferentes respuestas inmunes a un virus a nivel poblacional. En particular, se trata de comprender cómo las variantes en el sistema HLA pueden afectar el curso del COVID-19, lo que podría ayudar a identificar a a las personas con mayor riesgo de contraer la enfermedad. La tipificación de HLA puede ser rápida y económica, ya que es un estudio genético que se hace habitualmente, por ejemplo para ver la compatibilidad de los órganos en los transplantes. No es un estudio caro y es de rápida resolución.

Lo que estos científicos dicen -que me parece muy importante- es que realizar la tipificación de HLA con el diagnóstico COVID-19 (cuando sea posible) podría mejorar la evaluación de la gravedad viral en la población. Cuando una vacuna contra el virus esté disponible, las personas con los tipos de HLA de alto riesgo podrían tener prioridad para ser vacunadas. Esto es fundamental, porque las personas con esa variante genética son las primeras que deberían recibir la vacuna en el futuro. Y eso me parece que tiene una estrategia, a nivel de salud pública, muy importante.

-¿Islandia se convirtió en el laboratorio del mundo?

-Sí. Es una isla con 360 mil habitantes que está estudiando el genoma, intentando identificar variantes de riesgo o de protección. Ellos diagnosticaron el primer caso, el pasado 28 de febrero, y el 19 de marzo empezaron a clasificar a personas de alto riesgo, a todos los habitantes que viajaron al exterior. Porque no existían casos autóctonos, todo lo que vieron fue importado a través de los viajes en avión.

En los primeros test que realizaron, se encontraron con que el 65% de las personas con resultado positivo había viajado recientemente fuera de Islandia. Y, de este grupo de casos positivos, el 86% había estado en lugares de alto riesgo a fines de febrero, como China, Australia, Italia y Suiza. Mientras que en fases posteriores, el 15,5% había viajado recientemente fuera del país. Esto significa que ya había diseminación del virus en el territorio, de casos de personas que se contagió de otras, porque ya había circulación.

Al principio, eran casos que venían de afuera, pero después los casos locales aumentaron, como lo que está ocurriendo en la Argentina y en el resto del mundo. Hasta el momento, el 0,8 % de la población está infectada con diferentes tipos de cepas, pero lo importante es que el 93% de los casos fueron positivos con sintomatología y, hay algo que se está repitiendo mucho y es muy importante: los niños menores de 10 años y las mujeres son menos susceptibles de infectarse que los adolescentes, los adultos y los hombres del grupo estudiado.

Todo esto tiene que ver con resultados que ellos vieron, pero que es una tendencia que se está dando a nivel mundial y habría que tener cierta precaución porque se trata de estudios locales. Después, eso se va a ir replicando en otros lugares del mundo, que lo estamos viendo, pero por ahora los resultados y los hallazgos hay que tomarlos con prudencia.

Respecto a las migraciones, ellos también identificaron una variante que tiene que ver con las mutaciones que hablamos antes, como la A2 -que provenía de Italia y Austria- y eso lo vieron en personas que fueron a esquiar a los Alpes y, por su aeropuerto, pasan 7 millones de personas por año. Luego, vieron la variante A1, que eran las personas que habían estado en el Reino Unido y que es la que está generando un desastre allí. Y finalmente, la variante A, que es la fundadora que es la de Wuhan, en China, donde todo comenzó. Las variantes A y B son más frecuentes en Asia del Este. La variante A2 y sus subgrupos son más frecuentes en Europa.

También descubrieron unas 191 mutaciones que no se han descripto en otros lugares y que muy probablemente aprenderemos lo que significan en los meses próximos.

-¿Cuáles son las variantes que llegaron a la Argentina?

-Aquellas que vinieron de Italia, España, Estados Unidos y Asia. Eso te permite tener la geolocalización. El Instituto Malbrán lo está haciendo muy bien porque, además de estos resultados donde uno obtiene las variantes locales, se comparte con bases de datos en diferentes lugares del mundo. Con eso, se puede entender cómo fue y cómo se está dado la migración a nivel mundial para después poder tomar decisiones a futuro. Eventualmente, si hay rebrotes, se puede tener idea de si esto puede ayudar a una planificación a futuro, tanto para este virus como para otros y encarar estrategias a nivel pandemia.

-¿Qué novedades hay respecto a la vacuna?

-Acá también juega un rol importante el sistema inmunológico, que también tiene que ver con la genética. Se estima que la vacuna estará entre 12 y 18 meses. La Universidad de Oxford comunicó que habría una para septiembre y que funcionó exitosamente en monos. Y eso, también tiene que ver con el genoma, porque tenemos un 96% de similitud con los chimpancés, siendo los seres vivos que tienen mayor ADN similar al nuestro.

Cuando la vacuna se prueba en organismos o en animales o especies con similitudes a la nuestra, eso tienen que ver con que hay similitud en el genoma. Por lo tanto, la vacuna tiene que garantizar seguridad pero también efectividad. Así que esta sería una gran noticia.

-¿Qué pasa con la vacuna mRNA-1273?

-Esa es otra gran noticia que tiene que ver con la genética. Es una vacuna que ya se demostró que funciona con éxito en personas. La podríamos llamar la “vacuna genética” a mRNA-1273, ya que le da instrucciones genéticas al sistema inmunológico, o sea, tiene una tecnología diferente a otras vacunas.

Las vacunas tradicionalmente tienen un microorganismo, por ejemplo, un virus inactivado, o sea, que está “dormido” para que el sistema inmune lo reconozca cuando se inyecta, genere anticuerpos (“misiles de defensa”) producidos por los glóbulos blancos, y cuando en otra, oportunidad te expones al mismo virus, estos anticuerpos evitan que te enfermes. Hay muchos laboratorios corriendo esta carrera multimillonaria, para ganar y ser los primeros en sacar una al mercado vacuna.

Pero, volviendo a la “vacuna genética”, el mecanismo de funcionamiento es técnicamente increíble por su complejidad molecular, independientemente de eso, esperemos que sea efectiva para vencer a esta pandemia. Se extrae un fragmento del material genético de COVID-19, o sea, ARN, y se incorpora dentro de una membrana de grasa y proteínas simulando la membrana del virus. Se inyecta como una vacuna tradicional en el cuerpo, y cuando ingresa al organismo el virus se incorpora en una célula. COVID-19 necesita las células humanas para poder multiplicarse.

Pero en este caso, la célula humana incorpora el fragmento de ARN que se inyectó con la vacuna, y comienza a producir las “proteínas S” que son los “piches” ubicados en la membrana externa del virus que le dan el aspecto de “corona” y a su vez, son las que utiliza el virus para entrar a la células e infectar. Estas proteínas S son identificadas por glóbulos blancos que comienzan a producir anticuerpos contra estas proteínas.

Por lo tanto, en una futura exposición al COVID-19, estos anticuerpos reconocerían las proteínas S, bloqueando su parte externa (“sería como ponerles una tapa”) y, de esta manera, evitarían la introducción a la célula humana, y por lo tanto, evitarían su infección.

Estos investigadores produjeron la primera dosis de la vacuna el 7 de febrero y cinco semanas más tarde, al realizar la prueba de seguridad, se inoculó por primera vez en una persona. Lo sorprendente de todo esto es que, 66 días después de descubrirse un nuevo patógeno -como el COVID-19- se empezaron a hacer análisis clínicos a una velocidad récord y se comenzó con el desarrollo de una vacuna. Estos investigadores calculan que estará lista para fin de 2020 o principios de 2021.

-¿Qué implicancia puede tener el origen étnico?

-El estudio de genética poblacional -que se focaliza en el análisis de los grupos étnicos y las migraciones históricas- podría ser trascendental, no sólo para solucionar la pandemia -identificando grupos de riesgo- sino también, para prepararnos para situaciones similares en el futuro.

Todos tenemos un origen étnico, un lugar de donde provenimos, y esta determinación también se hace con participación de la genética. Históricamente, los seres humanos fuimos clasificados en diferentes razas, que nos definen por nuestras características físicas y, también, por nuestras actividades culturales. Un haplogrupo es un grupo de genes que tienen un mismo origen ancestral. Es una secuencia estable de ADN que se mantiene a lo largo del tiempo y, por eso, es posible su análisis, para determinar el origen étnico de una persona.

El haplogrupo denominado R1b es el más frecuente en las poblaciones europeas modernas, y esto teóricamente podría explicar la penetrancia que tuvo el virus en varios países del Viejo Continente, aunque también hay que tener en cuenta que algunos líderes y jefes de Estado no aplicaron el inicio de la cuarentena a tiempo e, inclusive, subestimaron la situación.

Hace unos días, en la revista The Lancet Respiratory Medicine se analizaron las estadísticas de la pandemia y se demostró que podría estar afectando desproporcionadamente en el Reino Unido a personas de origen étnico negro, asiático y minorías. A su vez, las personas con la piel de color negro tendrían 4 veces más riesgo de morir por COVID-19.

Por ejemplo, hombres provenientes de Pakistán o Bangladesh tendrían casi el doble de riesgo de tener una infección letal en comparación con personas con piel blanca, mientras que las mujeres con ese mismo origen étnico un 1,6 veces más riesgo.

Algunos analistas han expresado que esta dramática situación también podría ser como consecuencia de una desventaja socioeconómica, o sea, comunidades más vulnerables y con mayores necesidades. Por otro lado, en Estados Unidos las comunidades con personas de origen afroamericano tendrían 3 veces más riesgo. Por ejemplo, en Chicago, Illinois, más del 50% de las infecciones y casi el 70% de las muertes por COVID-19 involucran a personas afroamericanas, aunque representan solo el 30% de la población.

-¿De qué se trata la “tormenta de citoquinas”?

-En algunas personas que se infectan con este virus de doble cadena de ARN (un poco más grande que el virus de la influenza que causa la gripe común), su sistema inmune reacciona de una manera explosiva y descontrolada, lo que se conoce como “tormenta de citoquinas”. No es un evento exclusivo de este microorganismo, ya que se presenta con otras infecciones o como una complicación de inmunoterapia.

Las citoquinas son proteínas especiales producidas por los glóbulos blancos, que modulan la respuesta inmune contra una infección. En la “tormenta de citoquinas” su acción es destructiva, causando la falla de múltiples órganos: en la infección de COVID-19, el pulmón es el objetivo, y en algunas personas, el riñón también. En el pulmón esta inflamación severa causa el SARS (la sigla en inglés y traducida al español como “síndrome respiratorio agudo grave”), por eso este virus originalmente se denominó como SARS-CoV-2. Se rompen los alvéolos, los pulmones se llenan de líquido evitando la oxigenación de sangre y se produce una falla orgánica. En este caso, el propio sistema inmunitario contribuye a la muerte de la persona, y hace mas daño que la acción directamente causada por el virus.

También, en esta condición, habría personas más predispuestas de acuerdo a su ADN. Estamos descubriendo todos los días cómo nos afecta, y hasta el momento, la estimación es que ocurre en el 10% de los casos.

-¿Qué mensaje le gustaría dejarle a aquellas personas que no están de acuerdo con la cuarentena?

-Hay días mejores y otros peores, con ansiedad y miedo, angustia, dolor, tristeza, pero aprovechemos para disfrutar lo máximo posible. El contexto de una sociedad no es solo económico, ni tampoco exclusivamente sanitario, es social que implica la totalidad de factores. Hay muchas personas a las que ya les costaba llegar a fin de mes mucho antes de esta crisis, y ahora mucho más, porque no pueden trabajar. La decisión de iniciar la cuarentena fue muy buena.

Como todos los hechos históricos mundiales graves, esta pandemia dejará secuelas fatales, emocionales, personales, y laborales, pero también va a pasar. Será controlada con una vacuna, algún medicamento que existe o uno nuevo, que se estará desarrollando en este momento en algún laboratorio del planeta, pero finalmente juntos lograremos vencerla como comunidad.

Soy realista y es muy complejo lo que estamos viviendo, pero también soy un optimista congénito, y considero que en nuestro país, los habitantes tenemos un “doctorado en crisis severas” con una capacidad de recuperación impresionante y siempre con mucha energía, fuerza, y ganas para salir para adelante. Por lo que estoy convencido que superaremos esta nueva crisis, ya que este talento forma parte de nuestro ADN argentino.

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