Inmunoterapia cerebral: qué es y por qué puede abrir una nueva esperanza contra el Alzheimer

Eric Topol, referente mundial en longevidad, señaló en X que investigaciones recientes han descubierto la infiltración de células inmunitarias sanguíneas en el cerebro, lo que aumentaría el potencial de la inmunoterapia cerebral para prevenir el Alzheimer y las enfermedades neurodegenerativas.

Un estudio reciente de la Universidad Washington en San Luis (WashU Medicine), publicado en Neuron aportó resultados en esa dirección.

Según la Sociedad Americana del Cáncer la inmunoterapia es un tipo de tratamiento contra el cáncer que ayuda al sistema inmunitario a encontrar y atacar las células cancerosas. La novedad es que ahora se está estudiando en el tratamiento del Alzheimer.

Investigadores de WashU Medicine impidieron que células inmunitarias dañinas llegaran al cerebro de ratones con daño cerebral similar al del Alzheimer, bloqueando la vía que estas células utilizan para acceder a él. El fármaco que probaron, inyectado en el cuerpo en lugar de en el cerebro, preservó el tejido cerebral y la memoria.

“Estudiando ratones con acumulación de tau similar a la del Alzheimer en sus cerebros, el equipo demostró que inyectar a los animales con un anticuerpo contra una proteína conocida como CXCR3 durante varios meses bloqueó la vía que utilizan las células inmunitarias conocidas como células T para llegar al cerebro, reduciendo el número de esas células en el cerebro aproximadamente a la mitad”, explican en un comunicado de la universidad.

Tras tres meses y medio de tratamiento, los ratones conservaron cerca de 40% más de tejido cerebral en áreas vinculadas con la memoria, aunque los ovillos de tau se mantuvieron en niveles similares a los de los animales no tratados. Los resultados se obtuvieron en un modelo animal y no permiten establecer todavía un efecto en personas con Alzheimer u otras tauopatías.

Las tauopatías se caracterizan por la acumulación de la proteína tau en el cerebro. En el Alzheimer, los depósitos de amiloide aparecen entre las neuronas, alteran su comunicación y favorecen la formación de ovillos de tau dentro de las células, un proceso que puede derivar en muerte neuronal.

“En las tauopatías, incluida la enfermedad de Alzheimer, actualmente no existe ningún tratamiento que reduzca la neurodegeneración”, afirmó el doctor David M. Holtzman, profesor distinguido del Departamento de Neurología de WashU Medicine y autor principal del estudio. “Si logramos demostrar que realmente estamos reduciendo la muerte de células cerebrales, sin duda vale la pena explorar esa vía para prevenir las consecuencias más devastadoras de estas enfermedades”, completó.

La ruta de los linfocitos T hacia el cerebro

Los investigadores examinaron el papel de los linfocitos T, células del sistema inmunitario que pueden infiltrarse en el cerebro de ratones con acumulación de tau. Trabajos previos del mismo grupo habían hallado que estas células se concentraban en regiones con alta presencia de la proteína y se asociaban con degeneración neuronal.

En un artículo publicado en 2023 en Nature, el laboratorio de Holtzman demostró que, en ratones con acumulación de tau, las células T invaden el cerebro, especialmente en las áreas donde la tau es más abundante, y provocan neurodegeneración. En un artículo relacionado, publicado a principios de este mes en Nature Neuroscience, el equipo demostró que estas células T reciben instrucciones de los ganglios linfáticos fuera del cerebro.

El mecanismo identificado involucró a las quimiocinas, señales químicas que orientan el desplazamiento de células inmunitarias. En este modelo, la quimiocina CXCL10 estaba elevada y los linfocitos T expresaban en su superficie CXCR3, un receptor capaz de seguir esa señal.

En este nuevo estudio, investigadores como el coautor principal doctor Jason Ulrich, profesor de neurología en WashU Medicine, y el primer autor doctor Joshua T. Emmerson, investigador postdoctoral en el laboratorio de Holtzman, examinaron los cerebros de ratones con acumulación de tau, como ocurre en la enfermedad de Alzheimer.

Los ratones sin CXCL10 o sin CXCR3 no presentaron infiltración de linfocitos T en el cerebro, ni siquiera cuando los investigadores indujeron inflamación para provocar una respuesta inmunitaria. La investigación indicó que la interacción entre ambas proteínas fue necesaria para que esas células llegaran al tejido cerebral.

El equipo administró el anticuerpo bloqueador a ratones jóvenes que ya acumulaban tau, pero aún no tenían una pérdida neuronal marcada. La aplicación se realizó cada cinco días durante el período experimental.

Al final del tratamiento, los animales que recibieron el anticuerpo tenían aproximadamente la mitad de linfocitos T en el cerebro que los ratones sin tratar. También mostraron menos signos de daño nervioso y una mayor conservación del tejido cerebral. Sin embargo, los ovillos de tau parecían iguales en los animales tratados y no tratados.

Protección neuronal sin eliminar los depósitos de tau

El bloqueo periférico de CXCR3 podría limitar el daño neuronal al impedir que los linfocitos T activados alcancen el cerebro, aun cuando los depósitos de tau persistan. En los ratones, esa intervención se asoció con más tejido en regiones de memoria y mejores resultados en una prueba de memoria.

El anticuerpo llegó hasta el borde del cerebro, pero no penetró en el tejido cerebral. Según los autores, ese hallazgo sugirió que una intervención periférica podría actuar sin atravesar la barrera hematoencefálica, que dificulta el paso de la mayoría de las moléculas hacia el cerebro.

Los fármacos lecanemab y donanemab, disponibles para el Alzheimer, apuntan al amiloide y pueden ralentizar el deterioro de los pacientes. Sin embargo, el material presentado indicó que no demostraron impedir la muerte de neuronas ni actúan sobre las tauopatías primarias, donde se acumula tau sin amiloide.

Holtzman planteó que medicamentos dirigidos a los linfocitos T, ya usados en algunos casos de esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, podrían evaluarse para el Alzheimer.

“Las tauopatías no se consideran trastornos autoinmunes, por lo que no se han tratado de la misma manera, pero este estudio demuestra por primera vez en un modelo animal que estas enfermedades responden a una terapia específica con células T”, afirmó Holtzman, quien también dirige el Centro Hope para Trastornos Neurológicos de WashU y el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Knight en WashU Medicine.

“Con este enfoque terapéutico, si es seguro, no sería necesario diseñar el fármaco para que llegue al cerebro —lo cual es muy importante, ya que la mayoría de las moléculas no atraviesan bien la barrera hematoencefálica— y no es necesario eliminar la proteína tau para obtener este efecto terapéutico”, concluyó el científico.