Un medicamento para la diabetes podría reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes con predisposición genética

La dapagliflozina, un medicamento que se receta para tratar la diabetes tipo 2, podría ofrecer una protección extra para el corazón en un grupo específico de pacientes: quienes tienen ciertas variantes genéticas raras que aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca. La conclusión surge de una investigación del Instituto Cardiovascular Mass General Brigham y del Instituto Broad del MIT y Harvard, publicada en Nature Medicine.

El estudio analizó información del ensayo clínico DECLARE–TIMI 58, que siguió durante un promedio de 4,2 años a 12.685 adultos con diabetes tipo 2 y mayor riesgo cardiovascular. Dentro de esa población, los investigadores identificaron 121 portadores de variantes genéticas asociadas a miocardiopatía y observaron que las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca bajaron del 16% con placebo al 3% con dapagliflozina.

El hallazgo se inscribe en un problema clínico frecuente: las variantes genéticas raras que causan miocardiopatía, una afección hereditaria, aumentan el riesgo de evolucionar a insuficiencia cardíaca, pero hasta ahora la identificación de esa vulnerabilidad genética no siempre se traducía en una terapia preventiva específica.

Qué encontró el estudio y por qué importa en prevención

Los investigadores informaron que la magnitud del beneficio de la dapagliflozina fue mayor en personas con predisposición genética vinculada a miocardiopatía que en quienes no tenían esas variantes.

En los participantes sin la variante genética, la dapagliflozina redujo las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca un 32% en comparación con placebo. En los portadores de variantes asociadas a miocardiopatía, en cambio, el fármaco redujo el riesgo en aproximadamente un 80%, de acuerdo con los datos reportados por el equipo.

“Históricamente, identificar una variante genética de la miocardiopatía significaba principalmente decirle al paciente que tenía un alto riesgo y no ofrecerle una terapia preventiva específica. Estos datos demuestran que sí contamos con herramientas para reducir el riesgo en estas personas”, afirmó el Dr. Shinwan Kany, coautor principal e investigador visitante del Centro de Investigación Cardiovascular del Instituto Cardiovascular Brigham de Mass General y del Instituto Broad.

Dapagliflozina: qué es y cómo se vincula con el corazón

La dapagliflozina se usa para tratar la diabetes tipo 2 y actúa al aumentar la excreción de glucosa y sodio en la orina, un proceso que, entre otras cosas, puede contribuir a que el corazón funcione de manera más eficiente, de acuerdo con la explicación incluida en el material del estudio.

Los autores recordaron que estudios previos ya habían mostrado que la dapagliflozina puede ayudar a tratar a pacientes con enfermedades cardíacas establecidas y prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca en personas sin enfermedad conocida, pero que hasta ahora no estaba claro si la presencia de una variante de miocardiopatía modificaba la magnitud del beneficio.

El subgrupo genético: quiénes fueron los “vulnerables” del análisis

El análisis se enfocó en portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas (P/LP) en genes asociados a miocardiopatía, definidos como genes “de alta confianza” en el marco del estudio.

Entre 12.685 pacientes con datos de secuenciación, los investigadores identificaron 121 portadores de una variante asociada a miocardiopatía, lo que representó el 1% de la muestra evaluada en el subestudio genético.

Dentro del grupo de portadores, y no de forma mutuamente excluyente, 76 tenían variantes vinculadas a miocardiopatía dilatada, 25 a miocardiopatía hipertrófica y 25 a miocardiopatía arritmogénica. La mutación más común fue titina (TTN), con 57 pacientes que presentaban una variante P/LP en exones cardíacos del gen TTN; luego se ubicaron MYH7 y PKP2, con ocho portadores cada uno.

Cómo se hizo el análisis: DECLARE–TIMI 58 y secuenciación genética

El trabajo utilizó información del ensayo DECLARE–TIMI 58, un ensayo clínico aleatorizado en el que adultos con diabetes tipo 2 y mayor riesgo cardiovascular fueron asignados a tratamiento con dapagliflozina o placebo.

En el subestudio, los autores evaluaron datos de secuenciación del exoma completo para identificar variantes P/LP en genes asociados a miocardiopatía y compararon el efecto del tratamiento sobre la hospitalización por insuficiencia cardíaca entre portadores y no portadores.

Según explicaron, la pregunta de fondo era si la presencia de una variante asociada a miocardiopatía modificaba la magnitud del beneficio observado previamente con inhibidores de SGLT2, como la dapagliflozina, en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

Los números clave: riesgo relativo, riesgo absoluto e interacción

Durante un seguimiento medio de 4,2 años, el 16% de los portadores de la variante de miocardiopatía que recibieron placebo fue hospitalizado por insuficiencia cardíaca. En el grupo de portadores tratados con dapagliflozina, esa proporción fue del 3%, lo que representó una reducción relativa del riesgo del 82% frente a placebo, según el reporte del equipo.

En el análisis estadístico, la dapagliflozina redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca de forma más marcada en portadores (cociente de riesgos instantáneos 0,18, intervalo de confianza del 95%: 0,04–0,86) que en no portadores (cociente de riesgos instantáneos 0,70, intervalo de confianza del 95%: 0,57–0,86), con p de interacción 0,03.

Los autores también informaron una diferencia en términos absolutos: la reducción del riesgo absoluto fue del 13,0% en portadores y del 1,0% en no portadores, con p de interacción 0,03.

Además, la mayoría de los portadores (82%) no tenía antecedentes de insuficiencia cardíaca. En portadores sin antecedentes, el tratamiento con dapagliflozina redujo el riesgo absoluto de hospitalización por insuficiencia cardíaca un 12,8%, frente a una reducción del 0,6% en no portadores, con p de interacción 0,01.

Qué dijeron los autores: intervención temprana guiada por genética

El equipo planteó que las variantes asociadas a miocardiopatía podrían funcionar como un marcador para identificar a quienes obtendrían un mayor beneficio preventivo con dapagliflozina, incluso antes de que se manifieste una insuficiencia cardíaca establecida.

“Las variantes de la miocardiopatía representan un genotipo que puede utilizarse para identificar a los pacientes que obtienen un mayor beneficio de la dapagliflozina”, afirmó el Dr. Nicholas A. Marston, cardiólogo del Instituto Cardiovascular Brigham del Hospital General de Massachusetts y coautor principal del estudio. “Esto es especialmente relevante para pacientes sin insuficiencia cardíaca establecida, en quienes, de otro modo, no se iniciaría dicho tratamiento”.

En la misma línea, el autor principal Christian T. Ruff, MD, MPH, cardiólogo del Mass General Brigham Heart and Vascular Institute e investigador principal del Grupo de Estudio TIMI, sostuvo: “Avanzar hacia una intervención temprana guiada genéticamente podría permitirnos proteger a estos pacientes vulnerables mucho antes de que desarrollen síntomas”.

Limitaciones y preguntas abiertas antes de cambiar guías clínicas

Los investigadores advirtieron que todos los participantes del ensayo tenían diabetes tipo 2, por lo que se necesita más investigación para determinar si la dapagliflozina es igualmente eficaz en portadores de variantes de miocardiopatía que no tienen diabetes.

El trabajo también señaló que los resultados deben confirmarse en un ensayo prospectivo y específico de tratamientos preventivos para la insuficiencia cardíaca en portadores de variantes asociadas a miocardiopatía P/LP.

El estudio reforzó la idea de incorporar el cribado genético a la prevención cardiovascular, al proponer que la identificación de variantes asociadas a miocardiopatía podría ayudar a seleccionar a pacientes con un beneficio potencialmente mayor ante un tratamiento preventivo.

Las conclusiones del trabajo también subrayaron que, en la práctica clínica, la consecuencia terapéutica de identificar variantes de miocardiopatía en individuos asintomáticos no siempre es clara, un escenario que se volvió más frecuente por el cribado en cascada de familiares y por hallazgos incidentales en secuenciación genómica realizada por otras indicaciones.