Virus latentes, cómo las células se defienden para resistir infecciones graves

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

“Quien quiera la paz, que se prepare para la guerra”, escribió el autor romano Vegecio en el siglo IV d.C. Parece que nuestros cuerpos se rigen por este dicho: incluso en tiempos de paz, algunas células expresan altos niveles de proteínas defensivas antivirales. Un nuevo estudio del Instituto Weizmann de Ciencias revela que cuanto más altos sean los niveles habituales de estas proteínas en una célula, mayores serán las posibilidades de prevenir una invasión viral.

Cuando un virus entra en una célula, puede hacerse con el control de los mecanismos de producción de proteínas, lo que obliga a estas a hacer múltiples copias de sí mismo. Pero la infección no puede conducir a una guerra abierta. Los resultados fueron publicados en la revista Nature Microbiology.

Si bien una infección activa implica que el virus mata a la célula mientras propaga sus copias a otras células, a veces un virus no logra hacerse con el control de los mecanismos de producción de la célula huésped y permanece latente dentro de ella, a veces durante décadas. Los virus del herpes, por ejemplo, son conocidos por su capacidad de esconderse dentro del cuerpo en un estado latente. ¿Qué determina si se produce una infección activa o si el virus permanece latente?

Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Michal Schwartz, del laboratorio del Prof. Noam Stern-Ginossar en el Departamento de Genética Molecular de Weizmann, abordó esta cuestión centrándose en el citomegalovirus humano, un miembro de la familia del herpes que infecta a la mayoría de la población.

Al igual que otros virus del herpes, el citomegalovirus aguarda silenciosamente en los cuerpos de los portadores, aunque puede provocar la aparición de una enfermedad sintomática en cualquier momento posterior de la vida. El virus suele aparecer cuando un paciente está inmunodeprimido, después de un trasplante de órgano o quimioterapia. Las mujeres embarazadas que contraen el virus pueden transmitirlo al feto, que a veces sufre una enfermedad grave como resultado.

Los científicos monitorearon el proceso de infección en dos grupos de células inmunes –macrófagos y sus células precursoras– durante 144 horas. En varios momentos después de la infección, secuenciaron moléculas de ARN de células individuales. Dado que estas contienen las recetas para la producción de proteínas, su secuenciación reveló qué proteínas se producen y en qué cantidades en cada etapa de la infección.

“Como era de esperar, poco después de la infección las células seguían produciendo únicamente sus propias proteínas”, explica Schwartz. “Sin embargo, unas horas más tarde, las células se dividieron en dos grupos. Mientras algunas seguían produciendo sus propias proteínas, otras empezaron a ensamblar proteínas virales, un paso que inicia la multiplicación del genoma viral y su propagación por todo el cuerpo. Descubrimos que este paso era irreversible: desde el momento en que las células expresaron solo dos proteínas virales iniciales, no pudimos detener la toma de control viral”.

En busca de una explicación de por qué el virus se apoderó de algunas células, pero no de otras, el equipo examinó las diferencias en las proteínas producidas por cada grupo de células antes y durante la infección. Descubrieron que el virus no logró apoderarse de las células que ya habían producido más defensas antivirales antes de la infección. Mientras que el virus permaneció como huésped latente dentro de estas células, aquellas con una producción rutinaria menor de proteínas de defensa quedaron expuestas a una invasión viral.

Este “escudo” proteico local, producido no solo por la célula atacada, sino también por todo su entorno, se ha reconocido desde hace tiempo como la primera línea de defensa contra una infección viral en curso. Se sabía que se generaba en respuesta a la invasión viral, lo que impulsa a las células a secretar proteínas de alerta llamadas interferones.

Estas señales de advertencia, a su vez, provocan la producción de proteínas antivirales en las células cercanas, una especie de código rojo para prepararse para la batalla. Después de la secreción de interferones, se activan cientos de genes para proteínas de defensa. El hallazgo del equipo mostró que estas proteínas de defensa desempeñan un papel importante incluso antes de que se produzca la infección y se detecten las señales de advertencia.

Los investigadores creen que la producción elevada de proteínas de defensa podría servir para inmunizar a las células contra una posible infección activa. Esta idea sugiere una posible solución a un misterio hasta ahora sin resolver: ¿por qué los citomegalovirus tienden a acumularse en estado latente dentro de las células madre de la médula ósea?

Investigaciones anteriores realizadas por otros científicos habían descubierto que las células madre producen rutinariamente niveles relativamente altos de proteínas de defensa, en comparación con células inmunes maduras como los macrófagos. El efecto inmunizador recién descubierto de estas proteínas contra la infección activa podría explicar por qué los virus permanecen latentes dentro de las células madre.

Los científicos también descubrieron que los macrófagos maduros, que se creía que solo albergaban infecciones activas, también pueden albergar infecciones virales latentes. Esto significa que, contrariamente a la opinión predominante, las células no se dividen en dos categorías (que albergan infecciones activas o latentes), sino que pueden albergar cualquiera de ellas, dependiendo de sus niveles de producción de proteínas de defensa. En otras palabras, varios tipos de células del cuerpo, que antes se creía que solo estaban sujetas a infecciones activas, podrían de hecho formar reservorios desconocidos de virus latentes, potencialmente dañinos. El descubrimiento de dichos reservorios puede conducir a tratamientos preventivos.

“Los virus latentes suponen una amenaza existencial para los pacientes inmunodeprimidos y los receptores de trasplantes de órganos”, afirma Stern-Ginossar. “Una comprensión básica de los mecanismos que determinan si se produce la aparición de la enfermedad o si el virus permanece latente es crucial para desarrollar tratamientos eficaces. Si encontramos formas de activar o desactivar los virus latentes según la necesidad, nos permitirá preparar mejor a los pacientes antes del trasplante o el tratamiento. Tengo la esperanza de que la comprensión de los mecanismos de autodefensa celular encuentre su camino hacia soluciones eficaces en el campo clínico”.

También participaron en el estudio los siguientes investigadores: Dra. Miri Shnayder, Aharon Nachshon, Tamar Arazi, Yaarit Kitsberg, Roi Levi Samia y Michael Lavi del Departamento de Genética Molecular de Weizmann; y el Dr. Rottem Kuint y el Dr. Reuven Tsabari del Centro Médico de la Universidad Hadassah.

La investigación del profesor Noam Stern-Ginossar cuenta con el apoyo de Miel de Botton, el Centro de Terapéutica de ARN Abisch-Frenkel y el Premio Blavatnik para Jóvenes Científicos.