Cómo una molécula diminuta podría cambiar el curso de la enfermedad de Alzheimer

El ARN es una molécula que, como el ADN, consta de una serie de bloques de construcción enlazados. Durante mucho tiempo se pensó que solo servía como mensajero y copia del ADN, lo que permitía su traducción en proteínas. Sin embargo, también hay fragmentos de ARN que no codifican proteínas. Los microARN son un ejemplo de estas moléculas no codificantes.

A pesar de ser de pequeño tamaño, pueden tener una función importante: pueden unirse al ARN y, por lo tanto, influir en la expresión de genes y proteínas. En muchas enfermedades diferentes, incluida la enfermedad de Alzheimer, los microARN suelen estar desregulados.

Los pacientes de Alzheimer a menudo exhiben perfiles de microARN interrumpidos y alterados, particularmente una disminución significativa en el microARN-132. Pero, los científicos se han venido preguntando si realmente esta molécula juega un papel en la enfermedad, o esta disminución es mera coincidencia.

Ahora, un nuevo estudio del Instituto Holandés de Neurociencia y el Centro VIB-KU Leuven para la Investigación del Cerebro y las Enfermedades, que acaba de publicarse en la revista Cell, muestra que esa molécula pequeña, la microARN-132, puede tener un impacto significativo en diferentes células cerebrales y puede desempeñar un papel clave en el Alzheimer.

Estudios previos en modelos de ratones ya habían demostrado que el aumento de los niveles de microARN-132 operaban en la generación de nuevas células cerebrales y mejoraban la memoria en los ratones. Si bien muchos investigadores creen que la proteína amiloide es la causa principal de la enfermedad de Alzheimer, otra proteína llamada tau y la inflamación también parecen desempeñar un papel importante. MicroRNA-132 ha mostrado un efecto positivo en las patologías amiloide y tau en ratones. Sin embargo, los mecanismos exactos aún se desconocen.

Los investigadores Hannah Walgrave, Amber Penning, Sarah Snoeck, Giorgia Tosoni y su equipo, dirigido por Evgenia Salta (en colaboración con el grupo de Bart De strooper en KU Leuven-VIB, Bélgica) investigaron los efectos del microARN-132 en diferentes tipos de células. Manipularon los niveles de microARN-132 en un modelo de ratón aumentándolos y reduciéndolos. Posteriormente, utilizaron una técnica especial llamada secuenciación de ARN de una sola célula para examinar los genes que cambiaron en el cerebro.

Penningn sostuvo: “Un microARN puede tener numerosos objetivos, lo que lo hace interesante para enfermedades con múltiples aspectos patológicos. Sin embargo, esto también los hace difíciles de estudiar porque es complejo determinar cómo se encuentran esos objetivos. Sabemos que el microARN-132 realiza varias funciones en las neuronas, pero, sorprendentemente, descubrimos que también desempeña un papel en la microglía, las células inmunitarias del cerebro. Esto es interesante en el caso del Alzheimer porque creemos que la neuroinflamación juega un papel importante”.

”Cuando aumentamos el microARN-132 en estas microglías, observamos un cambio de un estado asociado a la enfermedad a otro homeostático más equilibrado. Vemos este resultado tanto en el cerebro del ratón como en las líneas celulares humanas. Sin embargo, si este cambio es positivo o negativo requiere más investigación a través de experimentos de seguimiento. Existen diferentes teorías que sugieren que este estado asociado con la enfermedad puede ayudar inicialmente en la eliminación de células durante las primeras etapas de la patología, pero luego se vuelve excesivo, lo que lleva a la muerte de las células sanas. Todavía tenemos que determinar qué tan beneficioso es para las células volverse más homeostáticas. Por lo tanto, debemos ser cautelosos al sacar conclusiones” continuó su colega Walgrave.

El aspecto más importante de este estudio fue demostrar que el microARN-132 también desempeña un papel en la microglía y puede influir en la neuroinflamación. El siguiente paso es examinar si el aumento de microARN-132 en las neuronas y la microglía en un modelo de ratón con Alzheimer tiene algún efecto real.

“Lo mismo se aplica a las líneas celulares humanas que usamos. En esta investigación, solo utilizamos una línea celular de control saludable, pero realizaremos más pruebas en líneas celulares de Alzheimer para ver si hay algún efecto” explicó Penningn.

El objetivo final sería aumentar el microARN-132 en pacientes con Alzheimer como estrategia terapéutica. “Actualmente, estamos usando virus que contienen el microARN en ratones con la enfermedad que se pueden inyectar por vía intravenosa, directamente en las venas”, explicaron los científicos. Esto facilita la traducción eventual de esta estrategia a la clínica, ya que estamos utilizando un virus que, en teoría, también se puede inyectar en un brazo.

Los investigadores advirtieron en su documento que, además del Alzheimer, existen otras enfermedades neurodegenerativas que presentan una disminución del mismo microARN. “Por lo tanto, estos resultados también pueden ser relevantes para otras patologías”, concluyó Penningn.

Seguir leyendo