Avances en la investigación del autismo: descubrieron que el óxido nítrico está asociado a los cambios neuronales

Los trastornos del espectro autista (TEA) o condición del espectro autista (CEA) comprenden un amplio grupo de afecciones del neurodesarrollo unidas por síntomas similares como algún grado de dificultad en la comunicación, desafíos sensoriales, intereses muy enfocados y comportamientos repetitivos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que uno de cada 100 niños en el mundo tiene autismo y señala que “la evidencia científica disponible indica la existencia de múltiples factores, entre ellos los genéticos y ambientales, que hacen más probable que un niño pueda tener autismo”.

Por eso, si bien estudios anteriores vincularon mutaciones genéticas a ciertas características asociadas con el autismo, los mecanismos subyacentes no fueron identificados con claridad.

Ahora, a partir de una gran cantidad de datos obtenidos a través ensayos con animales en laboratorio, muestras clínicas de sangre de pacientes y células madre humanas, una nueva investigación publicada en la revista Advanced Science sugirió que el óxido nítrico juega un papel fundamental en las funciones neuronales.

El reciente estudio, liderado por el neurocientífico y farmacólogo Haitham Amal, investigador principal y profesor asistente de la Universidad Hebrea de Jerusalén, en Israel, encontró niveles altos de óxido nítrico están asociados al posible desarrollo del autismo.

“Es importante tener en cuenta que todavía no sabemos si (el óxido nítrico) conduce al autismo. Lo que sabemos es que es un factor importante en el autismo y también identificamos que la reducción de sus niveles reduce los fenotipos de TEA”, detalló Amal.

Amal ya había participado en investigaciones vinculadas al óxido nítrico durante su experiencia en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), en sus primeros trabajos, demostró que esta sustancia química cambia la función de ciertas proteínas.

Dentro del cerebro, los niveles normales de óxido nítrico son responsables del flujo sanguíneo, el crecimiento neuronal y el metabolismo, entre otras funciones. Pero a niveles elevados, la molécula puede causar daño y alterar los procesos celulares.

Para este estudio, los científicos empezaron por recolectar muestras de sangre de niños con condición del espectro autista, a través del Centro Médico Shaare Zedek en Jerusalén. Encontraron que el nivel de óxido nítrico estaba por encima de los valores considerados normales. El siguiente paso fue examinar ratones después de inyectarles altas concentraciones de óxido nítrico en sus cerebros. Esto produjo un comportamiento similar a rasgos de la condición, señalaron los investigadores en su estudio.

“Nuestros hallazgos muestran que el óxido nítrico afecta la expresión de proteínas neuronales clave que son importantes para el desarrollo del cerebro. Creemos que esto conduce a la degradación de estas proteínas”, dijo Amal. Los investigadores notaron que la respuesta a los altos niveles de óxido nítrico producía en exceso algunas proteínas neuronales, mientras que anulaba la producción de otras.

Los modelos de ratones con TEA tienen una menor densidad de espinas dendríticas en sus neuronas. Estas espinas son pequeñas protuberancias similares a ramas que ayudan a recibir información de otras neuronas. Los investigadores encontraron cambios similares en las neuronas expuestas a más óxido nítrico: sus espinas dendríticas eran más escasas. Además, los ratones exhibieron una variedad de comportamientos asociados con el TEA, “incluido poco interés en objetos nuevos, menor interacción social y más ansiedad”, indicaron en el estudio.

Dado que los niveles anormales de óxido nítrico provocaban cambios atípicos en los niveles de proteínas neuronales y en la estructura de las neuronas, los investigadores se preguntaron si las características moleculares y conductuales del autismo podrían revertirse mediante la inhibición del óxido nítrico en ratones.

Para probar esta teoría, el equipo usó dos modelos diferentes de TEA en ratones: uno con una mutación en el gen SHANK3 y otro con una mutación en el gen CNTNAP2, los cuales han resultado ser importantes en el autismo, con ratones bien establecidos. modelos disponibles. Como era de esperar, ambos modelos de ratones mostraron signos de autismo. Por ejemplo, la densidad de las espinas dendríticas se redujo significativamente en comparación con los ratones normales.

Los investigadores inyectaron a los ratones una sustancia química inhibidora que suprimiría la producción de óxido nítrico. A medida que disminuían los niveles de óxido nítrico, los signos de autismo disminuían. Se restauraron los niveles normales de proteínas neuronales y las espinas dendríticas volvieron a su densidad típica.

“En un estado de TEA, la cantidad de espinas se reduce y después del tratamiento encontramos una recuperación casi total. Los modelos de ratón con TEA con niveles altos de óxido nítrico mostraron déficits sociales, búsqueda reducida de novedades, comportamiento repetitivo y ansiedad”, dijo Amal y agregó: “Cuando redujimos los niveles de óxido nítrico, encontramos una reversión de la mayoría de las características”.

Después de haber probado su hipótesis en ratones, los investigadores se centraron en los cultivos celulares. Para empezar, cultivaron células neuronales de modelos de ratones normales y mutantes. Los niveles crecientes y decrecientes de óxido nítrico en estos cultivos llevaron a cambios bioquímicos similares a los observados en experimentos con ratones.

Después de investigar el impacto del óxido nítrico en ratones, el equipo de Amal trató de confirmar sus hallazgos en humanos. Primero, probaron neuronas derivadas de células madre de personas con mutaciones en el gen SHANK3 que vivían con TEA. Estas neuronas tenían altos niveles de proteínas que ayudan a diagnosticar el estrés causado por el óxido nítrico. Cuando los investigadores trataron estas neuronas con un inhibidor de óxido nítrico, los niveles de estas proteínas disminuyeron.

Posteriormente, el laboratorio de Amal midió los niveles de las mismas proteínas en muestras de plasma sanguíneo tomadas de niños con TEA. Querían validar sus resultados en este grupo demográfico. En comparación con los niños no afectados, aquellos con TEA tenían niveles más altos de biomarcadores que indican estrés por óxido nítrico.

Análisis más profundos revelaron que la producción de numerosas proteínas responsables del desarrollo neuronal aumentaba o disminuía, a diferencia de sus niveles normales. Además, mediante análisis computacionales, los investigadores encontraron que los genes involucrados en varios mecanismos relacionados con el desarrollo del TEA estaban sobrerrepresentados. Estos genes son clave para cortar las conexiones entre las neuronas, así como para impulsar la inflamación y el estrés oxidativo.

“Esta investigación es un avance significativo en la investigación del autismo con la primera conexión directa entre un aumento en la concentración de [óxido nítrico] en el cerebro y el comportamiento autista. Tengo la esperanza de que con nuestra nueva comprensión del mecanismo del óxido nítrico, podamos comenzar a desarrollar medicamentos terapéuticos para los TEA y ayudar a millones de niños y adultos que viven con autismo en todo el mundo”, dijo el autor principal de la investigación.

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