Por qué la comunicación entre el COVID y las células puede ser determinante en el desarrollo de tratamientos

A pesar de la gran cantidad de estudios sobre el SARS-CoV-2 que se realizaron en estos últimos dos años, aún restan preguntas fundamentales sobre cuáles son los mecanismos que impulsan la mortalidad, los síntomas del COVID prolongado y cómo identificar los mejores tratamientos. Hasta el momento, los científicos lograron desentrañar cómo el virus infecta a las células, en qué forma se impulsa su replicación y cuál es la respuesta del sistema inmune. Pero la “comunicación” precisa y detallada entre el patógeno y el organismo aún es una incógnita.

En palabras médicas complejas, hasta el momento los expertos lograron identificar que las infecciones se inician por contactos físicos entre las proteínas virales y los receptores celulares, que culminan en la entrada viral. El siguiente paso es la reprogramación celular y la activación de la respuesta de defensa del huésped. Conceptos más o menos, el aspecto que aún resta desentrañar es cómo nuestras diferencias genéticas (entre patógeno y humano) pueden causar diferentes cursos de enfermedades y cómo las distintas variantes de virus (incluso las emergentes) modifican sus interacciones.

Con esto en mente, un equipo internacional de investigadores generó un mapa sistemático de contactos moleculares entre el virus SARS-CoV-2 y su huésped humano. El trabajo, que fue publicado recientemente en la revista Nature Biotechnology, reveló más de 200 interacciones directas proteína-proteína o interacciones entre ellas, siendo que el consorcio de científicos estuvo liderado por Pascal Falter-Braun, director del Instituto Helmholtz de Biología de Redes de Múnich (INET) y profesor de la Facultad de Biología de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU) de Múnich, Alemania, e incluyó a expertos en Canadá, Estados Unidos, Francia, España y Bélgica.

“Para comprender realmente las conexiones mecánicas entre el virus y el huésped, necesitamos saber cómo encajan las partes”, indicó Frederick Roth, profesor del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto y Sinai Health (Toronto, Canadá), quien además resaltó que los expertos identificaron con precisión las cadenas de conexiones entre las proteínas virales y los genes humanos relevantes para la infección.

Por ejemplo, entre los contactos que pudieron rastrear se advirtieron conexiones entre ciertas proteínas del SARS-CoV-2 y proteínas humanas que fueron codificadas por genes que fueron vinculados, en otros estudios, con una mayor probabilidad de desarrollar COVID-19 grave. Además, encontraron conexiones entre las proteínas virales y los genes implicados, por ejemplo, en trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes.

“Ya sabemos que las diferencias genéticas en humanos tienen un papel importante en el curso y la gravedad de una infección por COVID-19. Gracias a la identificación de los puntos de contacto moleculares, ahora es posible para examinar los mecanismos subyacentes”, señaló Pascal Falter-Braun.

Los conocimientos iniciales incluyeron una demostración de que el virus activa directamente importantes vías de señalización inflamatoria, las cuales pueden impulsar la reacción inflamatoria exagerada, que es determinante en los cuadros graves de COVID-19. Sin embargo, los contactos proteína-proteína no solo apuntan a impactos en la función de las células y el sistema inmunitario humano, sino que también afectan la función del SARS-CoV-2. Es decir que el comportamiento de estos dos aspectos influye en la velocidad en la que se replica el virus.

Según Falter-Braun, la interacción del virus y las células humanas se puede considerar como una visita del virus a un restaurante. El cliente (el virus) inicialmente solo tiene contacto con el mozo, pero luego de “tomar su pedido” va a la cocina y se lo comunica al chef. De este ida y vuelta entre proteínas humanas y virales dependerá la evolución de la infección y la reacción inmune. ”Debido a esta influencia mutua de las conexiones proteína-proteína, nuestro mapa de contacto sistemático apunta a muchos objetivos potenciales de fármacos”, afirmó Falter-Braun.

Los científicos ya han podido confirmar, por ejemplo, que la proteína humana USP25 se suma para ayudar a determinados procesos virales y que su inhibición reduce significativamente la multiplicación del virus.

“Recurrimos a la robótica cuando probamos las placas individuales, cada una con múltiples ensayos para que cada tipo de proteína se empareje automáticamente con el otro. Y teníamos métodos de inteligencia artificial para hacer la evaluación inicial de si ocurrieron interacciones o no”, indicó el experto y agregó: “Desde métodos de biología molecular pasando por análisis computacional de redes y dominios de proteínas, hasta experiencia en virología e inmunidad innata, colaboramos entre disciplinas”.

Asimismo, el científico resaltó: “Nuestra experiencia en la interacción virus-huésped combinada con la biología de los virus de ARN permitió evaluar la dependencia del virus de los socios directos del huésped”. En tanto, los investigadores advirtieron que el esfuerzo valió la pena: “El mapa de contacto servirá como una plataforma para que la comunidad científica estudie las interacciones individuales con más detalle y comprenda su impacto en los mecanismos moleculares y la progresión clínica, y así descubrir puntos de partida para nuevas posibilidades terapéuticas”, concluyó Falter-Braun. Dicho de otro modo, al poder identificar los puntos de contacto y detectar cuál es su impacto, las chances de desarrollar tratamientos contra el COVID serán más altas.

Además de los expertos que brindaron sus pareceres, fueron parte Dae Kyum Kim, Benjamín Weller, Chung Wen Lin, Dayag Sheykhkarimli, Jennifer J. Knapp, Guillermo Dugied, Andreas Zanzoni, Carlos Pons, María J. Tofaute, Sibusiso B. Maseko, Kerstin Spiron, Florencio Laval, Lucas Lambourne, Nishka Kishore, Rayhan, Mayra Sauer, Verónica Young, Hridi Halder, Nora Marín-de la Rosa, Oxana Pogoutse, Alexandra Strobel, Patricio Schwehn, Roujia Li y Simin T.

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