Enfermedad de Fabry, entre la odisea diagnóstica y los nuevos tratamientos

La enfermedad de Fabry puede ser tomada como un paradigma de la problemática que rodea a las 8 mil Enfermedades Poco Frecuentes (EPOF) pero lo más nítido es el clamor de las incansables asociaciones de pacientes detrás de cada mal: no pedimos que los médicos y especialistas se aprendan los detalles de las 8 mil EPOF porque es imposible, pero necesitamos que las sospechen. Eso ya nos ayudaría mucho

Al afectar a un número reducido de personas, el conocimiento que se tiene sobre esta afección en la comunidad y entre los médicos es mínimo, lo que redunda en una demora en su diagnóstico y en su tratamiento. Algo que se conoce entre los pacientes como la odisea diagnóstica.

Quienes la padecen experimentan múltiples síntomas que pueden aparecer en la niñez, como dolores recurrentes en manos y pies o problemas digestivos a repetición. Sin embargo, su diagnóstico se suele demorar dado el poco conocimiento que existe sobre la enfermedad. El gran inconveniente es que, sin tratamiento precoz, los pacientes pueden desarrollar problemas renales, cardiológicos y cerebrovasculares severos.

“Es poco frecuente y poco conocida tanto en la población en general como en la comunidad médica. Además, tiene una presentación muy heterogénea. Todo esto hace que haya un gran retraso en el diagnóstico”, advirtió el doctor Hernán Amartino (M.N 86.357), jefe del Servicio de Neurología Infantil e Investigador clínico en enfermedades poco frecuentes del Hospital Universitario Austral. “Al demorarse el diagnóstico también se pierde la oportunidad de comenzar el tratamiento oportunamente. Esta demora puede llevar a que el paciente desarrolle daños irreversibles en órganos como el riñón y el corazón”.

Los pacientes presentan un conjunto de síntomas inespecíficos que los lleva a deambular por consultorios médicos por un promedio de 10 años en busca de un diagnóstico. Como es una enfermedad hereditaria, es muy frecuente que padres, hermanos, tíos y primos también la tengan, aunque no lo sepan.

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario y es una de las llamadas enfermedades lisosomales. Los lisosomas son estructuras de las células que contienen enzimas encargadas de degradar distintos compuestos bioquímicos reciclando así las estructuras celulares. En la enfermedad de Fabry, hay una deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa (alfa-GAL) cuya función es degradar un lípido llamado globotriaosilceramida (GL3).

La acumulación de este lípido tiene lugar en los tejidos de distintos órganos, alterando su funcionamiento y dañándolos progresivamente. “La enfermedad de Fabry es una enfermedad multisistémica, crónica y progresiva, que afecta varios órganos, sobre todo el sistema nervioso periférico, los riñones, el corazón, el sistema gastrointestinal y el cerebro. De no mediar un tratamiento específico, como ocurría tan solo 20 años atrás, la historia natural de la enfermedad conduce a una mortalidad muy precoz. Antes, en los varones con la forma clásica, el promedio de vida era de 40 años”, dijo el especialista.

Afortunadamente, señaló Alejandra Tornero, fundadora y líder de la asociación de pacientes Alianza Lisosomal Argentina (ALA), “hoy se cuenta ya con tres tratamientos que ofrecen a los pacientes la posibilidad de lograr el control de los síntomas y evitan el avance de la enfermedad. Con la implementación del tratamiento en tiempo y forma, y siguiendo los consejos de los médicos, quienes padecen esta enfermedad pueden llevar una vida normal”.

En la Argentina, se considera enfermedad poco frecuente (EPOF) a aquellas patologías cuya prevalencia en la población es igual o inferior a 1 persona cada 2.000 habitantes; esto es lo que establece la Ley N° 26.689 de “Cuidado integral de la salud de las personas con EPOF y sus familias”, promulgada en junio de 2011 y reglamentada en el año 2015 a través del Decreto 794/15.

Aunque se cuenta dentro de las llamadas enfermedades poco frecuentes, en los últimos años se ha podido determinar que la enfermedad de Fabry tiene una prevalencia mayor a la que se le atribuía anteriormente. “En los últimos 15 años, los estudios de tamizaje poblacional han demostrado que puede afectar a 1 de cada 2.500 personas. Lo que sucede es que solo una de cada 12 personas tiene la forma clásica, mientras que los 11 restantes padecen formas muy atenuadas y que no suelen ser interpretadas como Fabry. Es muy alto el subdiagnóstico de estas formas atenuadas” explica Amartino.

Los pacientes y especialistas coinciden en la necesidad de sospechar la patología en edades pediátricas ante síntomas como sensación de quemazón, ardor y hormigueo en palmas de manos y plantas de pies, falta de sudoración, dolor abdominal acompañado de diarrea o estreñimiento y lesiones en la piel (angioqueratomas) y en la córnea, (córnea verticillata) detectables en controles de rutina.

“Desde la Alianza Argentina de Pacientes (ALAPA) realizamos un trabajo de campo de búsqueda permanente de pacientes a nivel federal, realizando viajes a diferentes regiones de la Argentina”, explicaron Florencia Braga Menéndez y Carolina Oliveto, directora de proyectos y directora de programas, respectivamente, de ALAPA. “Buscamos descentralizar la atención médica en la Ciudad de Buenos Aires y que haya médicos especialistas en enfermedades poco frecuentes en cada región de nuestro territorio”.

Para entender la variabilidad de sus presentaciones es importante conocer cuáles son sus síntomas. “En los chicos resulta difícil su diagnóstico clínico ya que el pediatra puede confundir sus síntomas con los de otras enfermedades”, afirmó Tornero. “Lo más frecuente son las complicaciones gastrointestinales (vómitos, diarrea, dolor abdominal), unas pequeñas lesiones vasculares llamadas angioqueratomas que aparecen en la piel de las zonas de roce dentro del pantalón de baño, zumbidos en los oídos y algo que es muy característico que es una sensación de quemazón en la palma de las manos y de los pies”, agregó.

Estas crisis periódicas de dolor severo en las extremidades (acroparestesias) pueden durar minutos o días, y son provocadas por diversos factores como el ejercicio, la fatiga, el estrés o alteraciones en la temperatura o la humedad. “Muchas veces estos síntomas son malinterpretados. Se los identifica como dolores psicológicos o de crecimiento”, apuntó Amartino. “Los niños y las niñas con la enfermedad de Fabry necesitan que sus docentes conozcan su enfermedad para poder brindar el apoyo y la contención necesarios”, recomendaron las profesionales de ALAPA.

En los pacientes adultos la enfermedad de Fabry incorpora otras presentaciones que se asocian al daño que ocasiona la acumulación progresiva de GL3 en los tejidos de distintos órganos. “A pesar de todos los síntomas que pueden aparecer en la edad pediátrica, muchas veces no se llega al diagnóstico. Así, pueden pasar años hasta que en un análisis de rutina —a veces cuando es muy tarde— se verifica que el riñón está filtrando mal, incluso hasta llegar a la insuficiencia renal y la necesidad de entrar en diálisis”, advirtió el doctor Amartino.

Y lo mismo puede ocurrir a nivel cardíaco o cerebrovascular: “Otro problema que aparece, generalmente después de la segunda o tercera década de la vida, es la fibrosis e hipertrofia miocárdica. Esto hace que el corazón pierda capacidad de contraerse y que puedan derivar en problemas cardíacos graves a los 30 o 40 años”. Los problemas cardíacos y accidentes cerebrovasculares (ACV) precoces son característicos de las formas de Fabry que se diagnostican en la edad adulta.

“Si bien afecta a ambos sexos, los varones suelan tener más cantidad de manifestaciones más severas que las mujeres”, graficó Amartino. Esto se explica por el hecho de que la enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA, que se localiza en el cromosoma X.

En los hombres (que sólo tienen un cromosoma X), una copia del gen mutado es suficiente para causar los síntomas de la enfermedad. En las mujeres, como tienen dos copias del cromosoma X en sus células, contar con una copia del gen mutado por lo general produce síntomas menos severos que en los varones (o incluso puede no causa ningún síntoma), ya que tienen una copia del gen normal en el otro cromosoma X de cada célula que contrabalancea los efectos del gen anormal. Las mujeres son “portadoras” de la mutación.

esta patología hereditaria y poco frecuente que afecta a 1 de cada 40 mil varones y a 1 de cada 20 mil mujeres, según datos a nivel global que, extrapolados, indicarían que en el país habría entre mil y mil quinientos casos. No obstante, se estima que sólo 3 de cada 10 saben que la sufren.

Sobre reconocerla como una enfermedad hereditaria, el doctor Ricardo Reinsin, jefe de Neurología del Hospital Británico explicó a Infobae: “Cuando se diagnostica a un paciente, se suele encontrar otros casos también en la familia. Por eso, se suele hacer una búsqueda en el árbol familiar, incluyendo hermanos, tíos y primos. Por cada persona afectada hay alrededor de 10 familiares que padecen la enfermedad, pero no lo saben. Recuerdo que, varios años atrás, desde la Asociación de Estudios y Difusión de las Enfermedades Lisosomales de Argentina (AADELFA), hicimos un estudio que consistía en preguntarles a 50 pacientes que tenían diagnóstico de Fabry qué síntomas habían desarrollado, a qué médicos habían concurrido y qué diagnóstico habían recibido. Sorprendentemente, ninguno de ellos había sido diagnosticado por su consulta médica, sino porque algún familiar afectado fue diagnosticado y en la pesquisa familiar se identificó su enfermedad”, señaló Reinsin.

En cuanto a su transmisión, hereditaria, esta varía en función de quién de los dos progenitores es portador de la mutación. Una mujer que porta una variante genética en su cromosoma X tiene un 50% de probabilidades de tener un hijo con la enfermedad y un 50% (1 en 2) de probabilidades de tener una hija que sea portadora. Un hombre con una enfermedad ligada al X no puede transmitir la enfermedad a sus hijos, pero todas sus hijas serán portadoras.

“Cuando uno empieza a estudiar el árbol genealógico de una persona con Fabry es fácil encontrar más de 20 personas afectadas, muchas de las cuales nunca han tenido el diagnóstico”, relató Tornero. “En toda enfermedad genética es mandatorio el uso de árbol genealógico para detectar a quienes aún no tienen diagnóstico. Es una herramienta clave para hacer prevención”, agregó Amartino.

En la actualidad, el diagnóstico se realiza a través de un estudio genético de sangre. “Teniendo en cuenta las posibilidades de transmitir la enfermedad a sus hijos e hijas, los pacientes con la enfermedad de Fabry deben recibir un asesoramiento genético para que puedan realizar su propia planificación familiar y sepan cuáles son las alternativas de fertilización con las que cuenta nuestro país” subrayaron desde ALAPA.

El primer tratamiento específico para la enfermedad de Fabry fue aprobado a principios del siglo XXI, y luego se sumaron otras dos opciones terapéuticas. “Dos de los tratamientos disponibles son terapias de reposición enzimática, que le aportan al organismo la enzima que le falta a través de infusiones endovenosas periódicas (cada 15 días)”, describió el doctor Amartino.

“La tercera terapia es la única que se administra por vía oral y se la llama ‘terapia de chaperonas’, porque aporta una molécula que ayuda a que las enzimas que no andan bien empiecen a andar mejor. Es un acompañamiento de la enzima, una chaperona farmacológica”, precisó. Esta “chaperona” solo es útil en los casos de portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento, las cuales representan entre el 35 y el 50% de la población actual con diagnóstico de Fabry.

A los tratamientos específicos, se suman los distintos tratamientos sintomáticos que puede requerir el paciente, en función de los distintos síntomas que padece. “El paciente con enfermedad de Fabry debe ser tratado por un equipo interdisciplinario, pues es una enfermedad multisistémica. Lo tiene que ver al cardiólogo, el nefrólogo, un clínico, un neurólogo, un nutricionista, un gastroenterólogo, un dermatólogo, siempre en función de los síntomas y las complicaciones que vaya presentado”, aconsejó Tornero. Incluso, la Alianza Argentina de Pacientes destacó la importancia de contar con “equipo de salud mental que conozca la enfermedad y trabaje en conjunto con el paciente en pos de mejorar su calidad de vida.”

“Es aconsejable que el paciente tenga un control médico cada 6 meses. Una vez que el paciente tiene diagnóstico, hay que seguir evaluándolo porque los síntomas que hoy no están, pueden aparecer al año siguiente”, concluyó el doctor Amartino.

“La enfermedad tiene una ventana terapéutica, no alcanza con diagnosticarla; hay que hacerlo tempranamente, porque cuando el daño cardíaco o renal es muy avanzado o cuando hubo mucha lesión a nivel cerebral, el tratamiento ya no es efectivo. Hay que evitar llegar a esos niveles de deterioro marcado en estos órganos blancos. Si se llegó tarde al diagnóstico con un paciente, podemos aún ayudar a sus familiares afectados, concluyó el doctor Reinsin.

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