La farmacovigilancia, un pilar clave en los tratamientos con derivados del cannabidiol

Los cannabinoides son una clase de medicamentos que son cada vez más reconocidos por las directrices nacionales y mundiales como posibles opciones de tratamiento para una variedad de afecciones. Los cannabinoides se encuentran naturalmente en el cuerpo humano (endocannabinoides), se derivan de la planta de cannabis (fitocannabinoides) o se sintetizan en el laboratorio (cannabinoides sintéticos), según los hallazgos de una investigación publicada en la revista International Journal of General Medicine.

Aunque se han identificado aproximadamente 150 cannabinoides, los dos mejor estudiados son el tetrahidrocannabinol (THC) (responsable de los efectos eufóricos asociados con el cannabis) y el cannabidiol (CBD). Estos tienen diferentes propiedades farmacológicas y han demostrado eficacia en ensayos clínicos, ya sea solos o en combinación entre sí.

Si bien muchos estudios y revisiones de cannabinoides se centran en la eficacia, la seguridad se informa mucho menos. La evaluación general de la seguridad de los medicamentos a base de cannabinoides se confunde con el consumo de cannabis recreativo, así como con los diferentes diseños de estudios, indicaciones, dosificación y métodos de administración. Sin embargo, los estudios clínicos en productos registrados están cada vez más disponibles. Entonces, ¿qué se sabe hasta ahora sobre los perfiles de seguridad de los medicamentos basados en cannabinoides?

“En los últimos años, el interés creciente en los productos derivados del cannabis, en particular del CBD, se manifestó en el cambio de la legislación en numerosos países del mundo. La idea del cannabis de uso farmacéutico no debe estar disociada del uso farmacéutico de cualquier otra molécula. Esto implica evidencia médica de calidad y uso para indicaciones claras y precisas. También, implica que la elaboración sea realizada con las buenas prácticas de manufactura”, aseguró en el marco el webinar Farmacovigilancia en tratamientos con derivados del cannabidiol organizado por la Sociedad Argentina de Neurología Infantil (SANI), Patricia Saidón, médica especialista en Neurología y miembro del Comité Central de Ética en Investigación de la Ciudad de Buenos Aires.

Según advierte la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) en el informe CANNABIDIOL (CBD) Critical Review Report, “el cannabidiol (CBD) es uno de los cannabinoides naturales que se encuentran en las plantas de cannabis. Se trata de un compuesto terpenofenólico de 21 carbonos que se forma después de la descarboxilación de un precursor del ácido cannabidiólico, aunque también se puede producir sintéticamente. En los seres humanos, el CBD no presenta efectos indicativos de abuso o potencial de dependencia y se ha demostrado que es un tratamiento eficaz de la epilepsia en varios ensayos clínicos, con un producto de CBD puro con ensayos de Fase III completados y con revisión para su aprobación en los Estados Unidos. También hay evidencia preliminar de que el CBD puede ser un tratamiento útil para una serie de otras condiciones médicas”.

El concepto “cannabis medicinal”, como se lo suele entender tanto en las comunicaciones de prensa como en su uso coloquial, no implica hablar de una molécula químicamente pura, estable, sin la presencia de otros componentes y/o contaminantes, elaborada en torno a buenas prácticas de manufactura (BPM) que den cuenta de los distintos niveles de seguridad exigidos por los organismos regulatorios, tal cual sucede para cualquier otro fármaco.

“Es esta realidad lo que nos preocupa y nos lleva a la necesidad de aclarar las diferencias entre cannabis farmacéutico de uso medicinal -siempre realizado por profesionales de la salud y atendiendo a las BPM – del preparado artesanal, que puede perseguir el objetivo de mejorar la calidad de vida, pero que no cumple con los requisitos de seguridad y eficacia que se requiere al hablar de un fármaco. Dicha distinción es siempre necesaria, pero se torna crítica cuando se habla de patologías severas, como lo es la epilepsia resistente al tratamiento médico”, advirtieron ante la reciente propuesta de nueva reglamentación sobre la Ley de cannabis medicina, especialistas de la Liga Argentina Contra la Epilepsia (LACE), la Sociedad Argentina de Neurología Infantil (SANI), la Sociedad Argentina de Pediatría (SAP) y la Sociedad Neurología Argentina (SNA) en agosto del pasado año.

Algunas de las exigencias de las buenas prácticas de manufactura, entre otras, son: contar con equipos destinados a la fabricación que estén calificados y con procesos validados, contar con personal capacitado y apropiadamente calificado para realizar los controles del proceso, poseer instalaciones, espacios y equipamientos apropiados, tener normatizados y escritos los procedimientos, rotular los materiales, envases y productos, los cuales deben ser trazables desde la elaboración hasta el almacenamiento y la entrega.

“Las decisiones médicas deben ser tomadas de acuerdo al grado de evidencia. A veces, el reporte de casos puede ser el indicio de que algo puede estudiarse luego con mayor magnitud. Existen niveles de evidencia: no es lo mismo una recomendación de expertos, que un trabajo aislado, que un estudio doble ciego placebo controlado o que un metaanálisis. Una molécula elaborada con GCP (buenas prácticas de manufactura) asegura estabilidad, seguridad y previsión sobre los controles de probables eventos adversos”, agregó Saidón.

Cannabidiol específico de grado farmacéutico, purificado y altamente concentrado en pacientes con epilepsia fármaco resistente

En los últimos años ha habido varios ensayos clínicos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo de un cannabidiol (CBD) específico de grado farmacéutico, purificado y altamente concentrado en pacientes con epilepsia fármaco resistente, los cuales demostraron que el producto es moderadamente eficaz en el tratamiento de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, de Dravet y en epilepsia relacionada a Esclerosis Tuberosa. Sin embargo, estos estudios también mostraron que el CBD tiene más efectos secundarios que el placebo, revelando interacciones farmacológicas previamente no reconocidas.

La doctora Helen Cross, actual presidente electa de la Liga Internacional contra la epilepsia (ILAE), entre otros profesionales, han advertido sobre los riesgos de los preparados no controlados adecuadamente, no sólo por la imposibilidad de dar cuenta de la cantidad de CBD por frasco y de la estabilidad de este, sino por el riesgo de la presencia de otros componentes cannabinoides y contaminantes. En dicho trabajo, se advierte sobre los riesgos de la presencia de bajas dosis de tetrahidrocannabilol (THC), el componente psicoactivo por excelencia y usado para fines recreativos, que podrían producir efectos indeseables.

“Las entidades científicas que nos nuclean entienden las necesidades de las personas con epilepsia severa y resistente al tratamiento. Nuestros miembros trabajan diariamente con los pacientes y sus familias y somos muy conscientes de la necesidad de contar con nuevas terapias prometedoras en circunstancias apropiadas y controladas. Como organizaciones de profesionales relacionados al diagnóstico y tratamiento de la epilepsia, apoyamos y apoyaremos siempre investigaciones bien diseñadas, científicamente rigurosas y controladas por las agencias nacionales de regulación de medicaciones y alimentos”, subrayaron los expertos desde las organizaciones.

El estándar en la elaboración es necesario para evaluar de manera óptima la seguridad, la eficacia y las interacciones farmacológicas de los cannabinoides terapéuticamente prometedores. Cabe destacar que en muchas ocasiones los productos derivados del cultivo artesanal son adquiridos de manera no regulada en comercios y redes sociales sin posibilidad de control por las autoridades competentes e incluso son consumidos sin la debida prescripción o supervisión de ningún profesional de la salud.

Se ha descubierto casos de venta de productos que no cuentan con los componentes que dicen tener y otros donde además el contenido incluía sustancias tóxicas peligrosas para la salud. Si bien el autocultivo por los propios familiares parecería proteger a los pacientes de este riesgo potencial de adquirir productos adulterados, desde las sociedades científicas que nos agrupan advertimos que dicha situación, en la que los familiares se convierten en prescriptores y productores del tratamiento de sus seres queridos, dista de ser lo más recomendable.

“Esta práctica podría cargar a la familia de una excesiva responsabilidad y no está exenta de riesgos ya que estimamos que no será sencillo que las autoridades puedan controlar de manera adecuada la producción (composición y concentración del aceite) de cada familia en particular. La incertidumbre que esta situación plantea al profesional médico que debe supervisar el tratamiento de estos pacientes con epilepsia refractaria y otras discapacidades, al desconocer la calidad y composición del cannabis artesanal que recibe el paciente, ocasiona un conflicto en la tradicional relación médico-paciente, base fundacional de la alianza terapéutica”, resaltaron los expertos.

Y concluyeron: “Nos preocupa la exposición a productos no controlados, sin probada seguridad y eficacia, que pudieran contener agrotóxicos y/o microorganismos patógenos; la exposición de personas altamente vulnerables (niños, pacientes con discapacidad, adultos mayores, poblaciones de bajos recursos) a este tipo de productos y la posibilidad de que la inadecuada calidad de estos, sobre todo los de manufactura casera, podría perjudicar la real efectividad del cannabis medicinal. Creemos de fundamental importancia el impulso por parte de los organismos oficiales de un producto nacional de buena calidad que cumpla las BPM, como establece el artículo 10 de la Ley 27350″.

Los eventos adversos más comunes

En diversas indicaciones, los mareos y la fatiga son generalmente los eventos adversos más comunes que experimentan los pacientes que reciben THC o THC y CBD combinados. Los pacientes que reciben THC pueden experimentar efectos cognitivos adversos y deterioro de las habilidades psicomotoras, con implicaciones para la conducción y algunas ocupaciones, mientras que el CBD puede ayudar a reducir los efectos psicotrópicos del THC cuando se usa en combinación.

Los estudios sobre dependencia y adicción en un contexto médico son limitados, pero han mostrado hallazgos inconsistentes con respecto al potencial de uso indebido. Generalmente, la vía de administración recomendada es la ingestión oral, ya que fumar productos cannabinoides medicinales libera potencialmente subproductos mutagénicos y cancerígenos.

Existen varias interacciones y contraindicaciones potenciales para los medicamentos a base de cannabinoides, que los médicos deben tener en cuenta al tomar decisiones de prescripción. La evidencia disponible muestra que, como ocurre con cualquier otra clase de productos farmacéuticos, los medicamentos basados en cannabinoides están asociados con riesgos de seguridad que deben evaluarse en el contexto de los posibles beneficios terapéuticos.

Por su parte, Saidón, quien trabajó en la Dirección de Evaluación de Medicamentos, a cargo del Servicio de Ensayos Clínicos de la Administración de Medicamentos y Tecnología Médica (ANMAT), fue coordinadora del grupo de Buenas Prácticas Clínicas de la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, coordinado por la Organización Panamericana de la Salud (OPS), y miembro experto de la OMS para redactar el Manual de Buenas Prácticas de Investigación Clínica y del Consejo Internacional de Organizaciones de Ciencias Médicas (CIOMS) para la redacción del libro CIOMS VI sobre Seguridad de drogas en estudios clínicos, sostuvo que “el cannabidiol se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que tiene interacciones con otras drogas que comparten esa vía de metabolización”. “Toda droga usada en medicina tiene interacciones farmacológicas, el cannabidiol también”, dijo.

Mientras la base de evidencia continúa evolucionando, los datos de seguridad existentes pueden aprovecharse para sacar algunas conclusiones clave. Dado que los medicamentos a base de cannabinoides se utilizan actualmente para tratar una variedad de afecciones, la farmacovigilancia en curso y los estudios del mundo real proporcionan importantes fuentes de datos que complementan los ensayos clínicos controlados aleatorios.

Los médicos requieren una toma de decisiones individual basada en la evidencia para determinar si un medicamento a base de cannabinoides podría ser una opción de tratamiento adecuada para sus pacientes. Los profesionales de la salud siempre deben tener en cuenta su marco legal local y los procedimientos de acceso al recomendar o prescribir medicamentos a base de cannabinoides.

“Cada paciente debe ser evaluado de forma individual y los médicos deben confiar en una toma de decisiones informada y basada en la evidencia al determinar si un medicamento a base de cannabinoides podría ser una opción de tratamiento adecuada”, concluye el grupo de investigadores a cargo del informe publicado en el National Center for Biotechnology Information.

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